课件：2药物效应动力学.ppt

* * 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 * 4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor） 配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D * Intracellular Mechanism: Steroid Effect * 四、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E = 受体总量RT = [R] + [DR]， 故： DR D RT KD + D [D][R] DR KD (解离常数) = 反应平衡时： 受体相对结合量（[DR] / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax） * E DR D Emax RT KD+D = = KD值为EC50时的药物浓度值 D = 0 效应为 0 D K D DR / R T = 100%, 达最大效应 DR / R T = 50% 即 EC 50 时， K D = D * Drug binding to receptor D + R D-R Complex Response 亲和力 (Affinity) 内在活性 (Intrinsic activity) * 与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比 亲和力 (Affinity) * [DR] RT ? E Emax = 100% ? ? ? 0 内在活性 (Intrinsic activity, ?) 激活受体的能力 效能 * 激动药（Agonist） ? = 100％ 部分激动药 (Partial agonist) 0% ? 100% 拮抗药 （Antagonist） ? = 0％ 五、作用于受体的药物分类 * 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移 竞争性拮抗药 (Competitive antagonist) 与激动药竞争同一受体，可逆性结合 * Agonist alone Agonist + antagonist Increased agonist + antagonist * 激动药 ＋递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度（激动药 ） 最大效应（%） * 剂量比 (Dose ratio) 增加后的激动药剂量（D’） 原激动药剂量（D） 剂量比为2时（ D’/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强 拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist * 非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低 增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax * 激动药 药物的对数浓度 最大效应（%） ＋竞争性拮抗药 ＋非竞争性拮抗药 * 储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体 酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应 意义：提高激动药 的敏感性 * Spare receptors (receptor reserve) MAX Magnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy * 六、第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？ 通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用 * 1. cAMP 3. Calcium Phosphoinositides Second Messengers 2. cGMP * 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 * thyrotropin-releasing-hormone 酶