遗传性疾病-2012-8教学课件.ppt

肝豆状核变性 Hepatolenticular Degeneration (Wilson disease ) 　　常染色体隐性遗传性铜蓄积性疾病，发病率为1/5万。 病因与发病机制 致病基因 (ATP7B) 定位于染色体13q14.3, 基因全长80kb, 已发现至少200种突变 P型铜转运ATP酶缺乏 该基因的缺陷可导致铜经胆汁排泄障碍及铜与脱辅基铜蓝蛋白的结合障碍 病人体内铜蓄积，血清铜蓝蛋白(ceruloplasmin)降低 发病机制 　　　　　　　　　　 食物中的Cu 　　　　　　　　　 肠　　 角膜、脑、肾、尿…… 　　　　　　　　　　血 　5％Cu (白蛋白、氨基酸疏松结合)，95％铜蓝蛋白 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 P型铜转运ATP酶 　　　　　　　　　肝　　脱辅基铜蓝蛋白＋Cu 　　　P型铜转运ATP酶 　　　　　　　　　　胆汁 发病机制 过量的铜损害细胞膜和多种细胞成分：线粒体，过氧化酶体，微管，DNA 过量铜抑制重要蛋白质功能 过量铜产生自由基，具有氧化毒性： 　　　使红细胞细胞膜脂质过氧化 　　　对肝细胞细胞膜和细胞骨架中富含 　　　硫的蛋白成分氧化毒性 病 理 肝脏 早期肝细胞呈脂肪变性，以后可伴有碎片状坏死，随病程进展出现肝脏纤维化和肝硬化，与慢性活动性肝炎相似。 脑 主要病变在基底节区（壳核、苍白球、尾状核），可有砖红色的色素沉着、海绵样变性。镜下见神经元减少、轴索变性、星形胶质细胞增生。 临 床 表 现 起病隐匿，个体差异大 发病年龄3～60岁，儿童期和青年期发病者占多数 多系统损害，青春期前以肝病表现为主，青春期后神经系统症状常见 临 床 表 现 肝损害：subacute or chornic heptitis, heptomegaly, cirrhosis 2. 神经系统损害 锥体外系症状：dysarthria, dystonia， 　　　　　　　　tremor 精神、行为异常 智力倒退、惊厥 seizure 临 床 表 现 3. 溶血性贫血: hemolysis 4. 肾损害：hematuria, protinuria 5. 骨关节损害: 骨质疏松、骨关节疼痛 6. 角膜色素环(Kayser-Fleisher 环 ):棕色 7. 内分泌功能失调: 女孩可有月经延迟 　　　　　　　　　或月经失调 实 验 室 检 查 血清铜蓝蛋白测定 95%的患者降低，20%的杂合子也降低 2. 24小时尿铜测定 正常人50μg/24h，症状期患者100μg/24h 3. 肝组织铜测定 正常肝铜含量20-45μg/克干重 患者多250 μg/克干重,部分杂合子也增高 4. 基因诊断 辅 助 检 查 头颅影像学检查 头颅CT示基底节低密度,头颅MRI示基底节长T1、长T2信号 WD头颅MRI－T1相 WD头颅MRI－T2相 诊　断 临床出现以下表现时应考虑本病的可能 Clinical suspicion 1、原因不明的急性或慢性肝病； 2、Coombs试验阴性的急性血管内溶血； 3、锥体外系为主的神经系统症状； 4、原因不明的血尿； 5、原因不明的骨关节疼痛。 诊　断 符合以下4项中的任何2项者可确诊： 1、角膜K-F环阳性； 2、血清铜蓝蛋白降低； 3、 24小时尿铜 100μg； 4、 肝组织铜含量250 μg/克干重。 治　疗 1、低铜饮食—减少铜摄入 　　限制高铜食品，如动物内脏、水生贝壳类、坚果、巧克力、豆类、蘑菇等，每日铜摄入限制在１mg以内。 治　疗 2、铜螯合剂—促进铜排泄 青霉胺（penicillamine) 青霉素皮试 餐前半小时或餐后２小时 20mg/kg 监测尿铜、K－F环 合用维生素B6 过敏反应：发热、皮疹、淋巴结肿大、血小板与白细胞减少 狼疮样综合征、骨髓抑制、肾损害…. 治　疗 2、铜螯合剂—促进铜排泄 (2)曲恩汀（trientine) 青霉胺不能耐受 500mg/日开始，渐加量 (3)四硫钼酸铵 　3mg/kg，分6次 治　疗 3、锌盐—减少铜吸收 葡萄糖酸锌（元素锌5mg/35mg）、硫酸锌（元素锌20mg/100mg），成人50mg／次，儿童25mg ／次，3～4次／日。 空腹服用 维持治疗与症前治疗 4、肝移植 5、对症治疗 左旋多巴、安坦 预　后 未经治疗的患者症状不断加重，最终