一氧化氮合酶各种亚型的信号通路对心力衰竭的作用机制与治疗的研究进展.docxVIP

一氧化氮合酶各种亚型的信号通路对心 力衰竭的作用机制与治疗的研究进展 金春花刘文博关宏铜 金春子 延边大学附属医院妇科 延边大学附属医院心内科 摘要： 一氧化氮(NO)是心脏的一种重要的信号分子，它是由三种NO合酶(NOS)即 神经型NOS (NOS1)、诱导型NOS (NOS2)和内皮型NOS (NOS3)产牛的内源性 物质。NO信号通过环鸟昔酸(c GMP)依赖途径或非依赖途径进行翻译后修饰 (即c GMP依赖的蛋白激酶磷酸化，疏基-亚硝基化等)从而调控下游蛋白。NOS 的功能障碍(即表达、定位、耦合和活性的改变等)存在于各种心脏疾病中(如 心力衰竭)，导致了收缩功能障碍及心室重构和肥大。本文将重点阐述在健康和 疾病状态下NOS各种亚型的信号通路，并讨论现有的和潜在的方法通过靶向NO 通路来治疗心力衰竭。 关键词： 综述; 一氧化氮合酶; 心力衰竭; 作者简介：金春花主管护师学士主要从事妇科疾病与心力衰竭方面研究 Emailqq. com 作者简介：金春子 Email:163. com 收稿日期：2017-03-23 基金：国家自然科学基金 Received： 2017-03-23 一氧化氮(N0)是由NO合酶(NOS)蛋白家族合成的多种功能性调节气体。在哺 乳动物中，有三种NOSo 1995 Bal ligand等以及1999年Xu等提出,神经型 NOS (N0S1)和内皮型NOS (N0S3),在心室肌细胞屮的表达方式为结构型表达, 而诱导型NOS (N0S2)的表达受环境因素影响(例如细胞因子的产生受免疫应答 影响)。通过N0S1和N0S3生成的NO是钙依赖型，而N0S2生成的NO是钙通道/ 钙调蛋白非依赖性的。NOS是由两个同源单体组成的二聚体。NOS二聚体的C端 (还原酶结构域)包括黄素单核营酸(FMN)、黄素腺卩票吟二核营酸(FAD)结合 位点和还原型烟酰胺腺瞟吟二核昔酸磷酸(7ADPH),而N端(氧合酶结构域) 由I厂精氨酸、四氢生物蝶吟(BHJ，游离氧(0J ,亚铁血红素基团组成。另 外钙调蛋白结合位点位于氧合酶结构域和还原酶结构域之间。黄素的作用是将C 端(还原酶结构域)的电子转移到另一 N端(氧合酶结构域)，通过氧化L-精 氨酸而生成L-瓜氨酸和N0［l］。 氧化应激状态下，N0S的产物0中断了 N0的产生并代替了 N0,使NOS长期解偶 联。BH4是结合与血红素氧化酶域促进L-精氨酸牛成N0,但消耗或氧化BH4时 可以使电子从还原酶结构域流向氧合酶结构域而使氧生成02込型。此外，N0S3 屮的谷胱甘肽化在半胱氨酸689和半胱氨酸908阻断剂的作用下NADPI1还原为 NADP,从而导致在还原酶结构域中生成0“有报道表明，0N00的毒性也同样使 N0S3解偶联固。因此，在心肌细胞中，NOS主要生成N0。然而，在疾病的条件 下，NOS也能导致02的牛成和0N00水平的增加￡11。 N0S1信号 1989年Knowlese等在大脑中首次发现N0S1,被命名为n NOS。然而，这种酶在 各种细胞类型(包括心室肌细胞)中表达，因此乂称为NOSE N0S1在心肌中主 要存在于心肌细胞的肌质网(SR)中，但也存在于线粒体、高尔基体和细胞膜中 ［11。1999年，Xu研究团队发现SR中表达NOSE这种被表达的N0S1能够控制 肌质网钙泵(SERCA)而调节细胞内钙离子的重吸收疋1。显然，N0S1源性N0是 心肌细胞中钙离子的调控中至关重要的调节因子。通过使用N0S1基因敲除和心 肌细胞特异性N0S1表达模型与N0S1抑制剂的结合发现，正常心肌中N0S1产生 的N0对正常心脏的收缩和舒张起着调节作用。是由N0S1产牛的N0通过环鸟昔 酸(C GMP)依赖机制，调节心肌细胞膜中的L型钙通道的活性，以减少细胞内 大量的一过性钙离子内流，从而调控细胞内钙超载。相比Z下，细胞内的Na/Ca 交换则不受影响回。在SR中，N0S1源性N0促进心肌舒张，是通过增加蛋白激 酶A (PKA)依赖的受磷蛋白的磷酸化位点16丝氨酸(P-SerPLN)和Ca/钙调蛋 白依赖激酶II (Ca MKII) -依赖的受磷蛋白的磷酸化位点17苏氨酸磷酸化 (P-ThrPLN)来促进肌质网钙泵(SERCA)对钙的重吸收，继而抑制蛋白磷酸酶 2A和蛋口磷酸酶1的活性Jin等Ml研究发现在疾病心脏屮N0S1通过PKG 依赖的心肌肌钙蛋白1的磷酸化位点23/24丝氨酸(c Tn 1)和心脏肌球蛋白结 合蛋白C的磷酸化位点273丝氨酸(c My BP-C)的磷酸化抑制肌丝钙敏感性，导 致细胞内游离钙离了增多，继而使SR的钙重吸收也增多而调控心肌细胞收缩 性。N0S1源性NO可通过毓基-亚硝基化