药物化学-第二十二章 甾体激素及相关药物201606.pptxVIP

第二十二章甾体激素及相关药物（Steroid Hormones and Related Therapeutic Agents）甾体激素在研究哺乳动物内分泌系统时发现的内源性物质，具有重要的医药价值用途： 控制生育、激素替代疗法、消炎和癌症治疗特点： 具甾体骨架、局部取代基/侧链不同→作用靶标、药理性质和临床应用差别第一节 甾体激素的化学和生化特征甾体激素的分类一、甾体化合物的结构类型及命名（天然的均为5α构型）甾体激素的发展1930’s，从腺体中获得雄酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睾酮（1935年）及皮质酮（1939年）等的纯品结晶阐明了其化学结构，并用化学合成的方法实现了部分天然甾体激素的全合成，从而建立了甾体化学和甾体药物化学的新领域1940’s 发明了用薯芋皂苷元为原料，完成了各种激素的工业化合成方法，使甾体激素药物的普遍应用成为现实，促进了甾体合成化学及甾体药物化学的迅速发展1949年发现促肾上腺皮质激素及可的松能有效地治疗类风湿性关节炎后，甾体激素的使用范围逐步从替补治疗扩大到更广泛的领域，如皮肤病、过敏性哮喘等变态反应疾病的治疗，使甾体药物成为医院中不可缺少的药物在甾体化合物合成过程中采用微生物转化的方法，如：A环芳香化，A环引入双键及B环11位引入含氧基团等，使以植物皂苷元为原料的半合成法趋于完善1950’s末、1960’s初，发明的甾体避孕药，是甾体激素的又一临床新用途，是人类生育控制的划时代成就1970’s，甾体激素全合成已实现工业化生产。由全合成法制得的D-18-甲基炔诺酮、D-18-甲基二烯炔诺酮已成为重要的口服避孕药1980’s，甾体激素药物的发展已趋缓慢、研究工作日渐减少。在此期间的重大发现是孕激素受体拮抗剂，如米非司酮，抗早孕目前，有几十种疗效确实、副作用小、使用安全的甾体激素药物被收载进各国药典，得到广泛的应用甾体激素正在向多方面用途发展，人们希望在抗肿瘤药、心血管系统药物、计划生育及老年骨质疏松治疗药方面能得到新的药物三、甾体激素的体内生物合成途径胆固醇是甾体激素生物合成的主要前体从血浆中摄取，从乙酸开始进行合成。性激素分别在两性的性腺中合成；在肾上腺皮质部分，既可合成肾上腺皮质激素，也合成少量性激素。 四、甾体激素的作用机制受体蛋白的组织选择性和激素选择性不同以及表达过程的差异，导致不同激素产生不同的功能蛋白四、甾体激素的作用机制除了结构上的相似性外，肾上腺皮质激素、雌激素、孕激素、雄激素有相似的作用机理以极低的浓度存在于体内，然而它们对敏感组织有很大的生理活性 口服避孕药的主要成分之一三、抗雌激素药物特异性地对雌激素受体呈现拮抗作用的药物抗雌激素药物分类 拮抗雌激素受体 抑制雌激素生物合成 选择性雌激素受体调节剂用途： 避孕、治疗乳腺癌1. 雌激素生物合成抑制剂芳构化酶选择性催化睾酮到雌二醇的转化芳构化酶抑制剂治疗雌激素依赖性乳腺癌2. 雌激素受体拮抗剂MER-25简单的二苯乙烯在鼠体内具有弱的雌激素作用，以此为基础，进行改造1958年，发现了雌激素作用的拮抗剂MER-25，因其毒性和低的活性终被淘汰三苯乙烯衍生物氯米芬（Clomifen）是这一结构类药物的先驱他莫昔芬因没有严重的不良反应，被广泛应用于不育症和乳腺癌的治疗 他莫昔芬:治疗乳腺癌作用强毒性低氯米芬:治疗不孕症 枸橼酸他莫昔芬 ?特点：三苯乙烯(二甲氨基乙氧基) 、乙基?药用品为顺式异构体?对乳腺呈抗雌激素作用，对内分泌、子宫、肝等 为雌激素样作用?肝肠循环及和白蛋白高度的结合力，使得t ? = 7d 他莫昔芬的代谢抑制乳腺癌细胞的活性是他莫昔芬的100倍3、选择性雌激素受体调节剂三苯乙烯类药物属于选择性的雌激素受体调节剂。这些药物作为配体与受体相互作用时，可作用于不同的部位，对于不同器官上的受体，所形成的配体-受体复合物呈现出不同的构象，产生激活或是拮抗作用。用于治疗骨质硫松症及乳腺癌。将三苯乙烯类化合物的烯键并入环内，发现了苯并噻吩类衍生物雷洛昔芬（三苯乙烯类的刚性类似物）对心血管系统有良好作用，可降低冠心病的发生率 拮抗子宫、乳腺的雌激素受体，激动骨雌激素受体，用于治疗绝经后女性的骨质疏松症雷洛昔芬4. 三苯乙烯类药物的构效关系药物的顺反异构的活性差异较大，对于一些靶器官上的受体，反式（E 型）异构体为拮抗剂，而顺式（Z 型）异构体则表现出雌激素样活性。雄性激素作用——促进雄性第二性征发育和性器官成熟，抑制子宫内膜生长及卵巢、垂体功能蛋白同化作用——促进蛋白质合成及骨质形成，刺激骨髓造血功能，抑制蛋白质代谢，从而使肌肉增长，体重增加雄激素替补疗法、营养抗雄激素药用于治疗雄激素依赖型疾病如前列腺增生、脱发、痤疮雄激素的代谢过程大部分经肠壁、肝脏首过代谢二、蛋白同化激素促进蛋白质合成，减少蛋白质分解代谢，使体重