药理学-抗恶性肿瘤药.pptxVIP

抗恶性肿瘤药李卓明lizhm5@mail.sysu.edu.cn恶性肿瘤 机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的控制，导致克隆性异常增殖和分化障碍而形成的病理产物。肿瘤细胞生物学恶性肿瘤细胞的特点：增殖失控 抑癌基因失活 原癌基因转为癌基因去分化、功能缺失侵略性生长转移治疗恶性肿瘤的三大手段：外科手术放射治疗化学治疗传统细胞毒类药物影响体内激素水平的药物分子靶向药物一、细胞毒药物细胞毒类抗肿瘤药对细胞周期的影响 ⑴周期特异性药物： 仅对增殖周期中的某一期有较强的作用， G0期细胞不敏感 作用靶点：DNA合成所需的酶、有丝分裂的相关酶 ⑵周期非特异性药物： 主要杀灭增殖细胞群中各期细胞，甚至包括G0期细胞。与DNA发生共价或非共价结合，阻碍其复制和转录功能的药物 作用靶点：DNA本身细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制嘌呤合成嘧啶合成干扰核酸生物合成药物核苷酸脱氧核苷酸DNA破坏DNA结构和功能的药物RNA rRNA、mRNA、核蛋白体干扰转录RNA的药物酶微 管干扰蛋白合成的药物 1.干扰核酸生物合成 在不同环节阻止DNA的生物合成，属抗代谢药。 化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，属作用于S期的周期特异性药。 ① 二氢叶酸还原酶抑制药：甲氨蝶呤 ② 胸苷酸合成酶抑制剂： 氟脲嘧啶 ③ 嘌呤核苷酸互变抑制药：巯嘌呤 ④ 核苷酸还原酶抑制剂： 羟基脲 ⑤ DNA多聚酶抑制药： 阿糖胞苷、吉西他滨2.直接影响DNA结构与功能① 烷化剂② 破坏DNA的铂类配合物：顺铂③ 破坏DNA的抗生素类：丝裂霉素、博莱霉素④ 拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类3.干扰转录过程和阻止RNA合成 药物嵌入到DNA碱基对之间，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。如：放线菌素D4.抑制蛋白质合成与功能 ① 微管蛋白活性抑制药如：长春碱类、紫杉醇 ② 干扰核糖体功能药物如： 三尖杉生物碱类 ③ 影响氨基酸供应的药物如：L-天门冬酰胺酶细胞毒类抗肿瘤药主要的不良反应 骨髓抑制 胃肠道反应 脱发 局部刺激常用的细胞毒类抗肿瘤药物一、干扰核酸生物合成的药物甲氨蝶呤（methotrexate,MTX）又名氨甲蝶呤，抗叶酸药作用特点 1.与二氢叶酸还原酶结合，阻止叶酸还原为四氢叶酸，导致dTMP合成受阻 临床应用：儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌大剂量后用救援剂：甲酰四氢叶酸5-氟尿嘧啶 （5-fluorouracil,5-FU）抗嘧啶药作用特点：1.抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止dUMP甲基化为dTMP，抑制DNA的合成2.转化为5-氟尿嘧啶核苷（5-FUR），掺入RNA 中干扰蛋白质合成临床应用：多种肿瘤，消化道癌症和乳腺癌疗效好吉西他滨（gemcitabine，dFdC）DNA多聚酶抑制剂作用特点：1.为核苷的同系物，经过核苷激酶转化为具有活性的二膦酸或三磷酸核苷，从而抑制DNA合成2.属周期特异性抗肿瘤药临床应用：多与其他药物联用，用于卵巢癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌等的治疗二、破坏DNA结构和功能的药物（一）烷化剂（alkylating agents）具有活泼的烷化基团与DNA或蛋白质中的氨基、巯基、羟基和磷酸基等起作用，使DNA链断裂在复制时，使碱基配对错码，造成DNA结构和功能的损害常用烷化剂： 氮芥类：氮芥、环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX） 乙烯亚胺类：噻替哌（thiotepa，TSPA） 亚硝脲类：卡莫司汀（carmustine） 甲烷磺酸酯类：白消胺（busulfan）（二）铂类配合物 顺铂（cisplatin） 属周期非特异性药。与DNA链上的碱基交叉连接，破坏DNA的结构和功能。抗瘤谱广，对非精原细胞性睾丸瘤最有效。消化道反应、骨髓抑制。 卡铂（carboplatin） 二代铂类。机制似顺铂，抗瘤活性强，毒性低。（三）破坏DNA的抗生素类 丝裂霉素C（mitomycin C） 机制：具有烷化作用，为破坏DNA的抗生素 临床应用：胃癌、肺癌、乳腺癌等 博莱霉素 （bleomycins） 机制：与Cu2+、Fe2+络合,使DNA单链断裂 临床应用：鳞状上皮癌，也用于淋巴癌的联合治疗（四）拓扑异构酶抑制剂 机制：抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA的结构和功能，抑制DNA合成，属S期特异性药喜树碱类 喜树碱（CPT） 羟喜树碱 拓扑替康 依林特肯 鬼臼毒素衍生物 依托泊苷、替尼泊苷三、干扰DNA转录过程和阻止RNA合成药物 药物嵌入到DNA碱基对间，结合到DNA上，阻止RNA转录过程，抑制mRNA合成。放线菌素D（dactinomycin，更生霉素，DACT）多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素（daunorubicin，ru