药物化学-第二十三章_解热镇痛药和非甾类抗炎药2016.pptVIP

本章要点 解热镇痛药的分类及结构特点 代表药物：对乙酰氨基酚、阿司匹林及应用拼合原理得到的贝诺酯 非甾体抗炎药的分类、各类药物的构效关系 代表药物：舒林酸、布洛芬、吡罗昔康、塞来昔布 谢谢！ 代表药物——阿司匹林 阿司匹林遇湿气可水解成水杨酸和醋酸； 乙酰水杨酸酐过量引起过敏反应 阿司匹林若水解后，在空气中可逐渐变为淡黄色、红棕色甚至黑色 阿司匹林的临床作用 具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。 副作用：胃肠道毒性，过敏反应，可逆性耳聋，肝肾功能障碍 阿司匹林的代谢 代表药物——贝诺酯 对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化产物，为前体药物，不含羧基，对胃肠道刺激性小，体内酯键水解释放两种药物 适合老人及儿童服用 三、吡唑酮类 合成抗疟药奎宁的研究中，意外获得了有效的解热镇痛药安替比林。1884年应用于临床。 以3-吡唑酮的结构出发进行结构改造，主要是环4位上取代基的改变，在安替比林分子中引入二甲氨基，得到氨基比林。 结构中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了安乃近 解热效果好，严重副作用 第三节 非甾体抗炎药 结构类型 3，5-吡唑烷二酮类 芳基烷酸类 1，2-苯并噻嗪类 COX-2选择性抑制剂 一、3，5-吡唑烷二酮类 解热作用强，镇痛作用弱、促尿酸排泄 缺点： 胃肠道、肾损伤、肝、心脏、神经 再障、粒细胞缺乏症 一、3，5-吡唑烷二酮类 治疗胃病的药物吉法酯中有效基团异戊烯基引入（拼合原理），可明显减少对胃肠道的刺激及其他副作用 构效关系 与化合物的酸性相关 二、芳基烷酸类 芳基乙酸类（包括吲哚乙酸类） 芳基丙酸类 1. 芳基乙酸类 吲哚乙酸衍生物 其他芳基乙酸衍生物 前药 吲哚乙酸类 代表药物——吲哚美辛 作用于环氧合酶，抑制前列腺素的合成 强效抗炎药 毒副作用：胃刺激性、肝功能、造血系统，中枢神经系统 舒林酸 利用电子等排原理，将吲哚环上的N换成CH得到茚类衍生物——舒林酸——前体药物 抗炎效果是吲哚美辛的1/2，镇痛效果略强于吲哚美辛 副作用小 舒林酸的代谢 构效关系 其它乙酸衍生物 吡咯乙酸 安全、低毒药物 类风湿性关节炎 三环结构 副作用发生率低 类风湿性关节炎、抑制轻中度疼痛 其他芳基乙酸 三种作用机制： Ⅰ. 抑制环氧合酶系统； Ⅱ. 抑制脂氧酶； Ⅲ. 抑制花生四烯酸的释放和刺激其再吸入 苯胺和苯乙酸的苯环非共平面　 抗炎、镇痛和解热作用 副作用小，剂量小 类风湿性关节炎 非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基-2-萘乙酸起作用。 萘丁美酮在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。 萘丁美酮原药的结构与芳基丙酸类的萘普生极为相似。 γ-酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。 芬布芬也是COX的抑制剂，为长效抗炎药。其抗炎作用介于吲哚美辛及阿司匹林之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小 芳基乙酸的前药 3.芳基丙酸类 源自植物生长激素 消炎镇痛好、胃肠刺激小 肝脏毒性 解热镇痛作用增强 毒性降低 代表药物——布洛芬 消炎、镇痛和解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16～32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。临床上广泛用于类风湿关节炎、风湿性关节炎等，一般病人耐受性良好，治疗期间血液常规及生化值均未见异常。 布洛芬 lbuprofen 临床用消旋体 布洛芬——体内代谢 4、芳基烷酸的构效关系 是抗炎活性必需基团，苯环与酸相距1个碳原子 三、1，2-苯并噻嗪类 1,2-苯并噻嗪结构的抗炎药被称为昔康类（Oxicams），是一类结构中含有酸性烯醇羟基的化合物。 20世纪70年代，Pfizer公司为了得到不含羧酸的抗炎药，筛选了不同结构的苯并杂环化合物后而得到的一类抗炎药。 结构中无羧基，但亦有酸性，pKa在4~6之间。该类药物的副反应的发生率较高，但意外的是，一般非甾抗炎药的胃肠道刺激的反应较小。后来发现，该类药物对COX-2的抑制作用比COX-1的作用强，有一定的选择性。 吡罗昔康 舒多昔康 美洛昔康 均为抗炎镇痛效果强、毒性小的长效药物。安吡昔康（Ampiroxicam）是吡罗昔康的前体药物，口服后在胃肠道中转化为吡罗昔康产生作用，其副作用比原药低。这类药物的半衰期都比较长，吡罗昔康可达36~45h。 噻吩昔康 伊索昔康 安吡昔康 三、1，2-苯并噻嗪类 代表药物——吡罗昔康 第一个上市的昔康药物，具