课件：药剂学缓控释制剂.pptVIP

三、口服缓释、控释制剂的体内外评价 （一）体外释放度试验 释放度试验是筛选处方和确定工艺的重要手段，而且对缓、控释制剂的质量控制有着重要作用。《中国药典》2005年版附录收载溶出度试验有三种方法：转篮法、桨法和小杯法。 通常选用转篮法，若选用桨法应注意转速的调整(相同条件下桨法的溶出速率约是转篮法的2倍)，小剂量药物常选用小杯法。 释放度试验采用溶出度试验的装置。不管转篮法或桨法，主要测定条件如下。 (1)温度 37±1℃。 (2)转速 视各种药物制剂而定，通常采用50或100 r／min为多。 (3)溶剂 多采用人工胃液、人工肠液、0.1mol/L盐酸、pH6．8磷酸盐缓冲液或pH4～8缓冲液，溶剂须使药物的镕出保持强槽状态(一般要求体积不少于形成药物饱和溶液量的3倍)并脱气。难溶性药物可在溶剂中加人少量十二烷基硫酸钠(一般0.5％以下)、异丙醇、乙醇(浓度10％以下，不得超过30％)，若用醇类的溶出介质，应提供体内外相关依据。在测定口服缓释制剂释放度无特殊情况，一般开始在人工胃液中测定2h，之后更换人工肠液直至试验结束。也有人为了考察药物在人工胃液(pH1.2)到人工肠液(pH 7.08)这一pH范围内的释放和稳定情况，采用pH梯度法，每隔一定时间(如0.5h)更换一次溶剂，直至药物释放完全。 (4)取样点的设计与释放度限度 缓释、控释制剂 的释放度至少测三个取样点：第一个取样点，通常是0.5～2h，释放量控制在30％左右，该取样点主要考察制剂有无突释效应；第二个取样点(4～6h)释放量控制在约50％；第三个取样点(7～10 h)释放量控制在75％以上，说明释药基本完全。以上只是考虑药物在胃肠道内的停留时间，此外，还应根据药物在胃肠道内吸收部位及给药间隔(如每天服1次还是每天服2次)进行适当调整，每24h口服1次的缓释、控释制剂的取样时间可以适当延长、释放量可以适当增减。 对于试验的新产品，还应观察释放的均一性，并对多批产品的释放参数进行方差分析。 （二）体内试验 体内试验是判断制剂内在质量是最有效的方法。我国《药品注册管理办法》规定，新研制的缓、控释制剂应当提供与普通制剂比较的单次或者多次给药的动物药代动力学研究资料，以考察新研制的缓、控释制剂在动物体内是否有缓释效果以及是否与普通制剂有相同的吸收程度；新研制的缓、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体药代动力学的对比研究 (生物利用度和生物等效性试验)和临床试验。 （三）体内外相关性 1、体内-体外相关性的建立 2、体内-体外相关性的检验 “药品注册受理信息”共35项 1: 对乙酰氨基酚控释片(临床) 2: 多巴丝肼控释胶囊(临床) 3: 非洛地平控释片(生产) 4: 格列齐特控释片(临床) 5: 格列吡嗪控释片() 6: 格列吡嗪控释片(临床) 7: 格列吡嗪控释片(生产) 8: 环维黄杨星D控释片(临床) 9: 己酮可可碱控释片(临床) 10: 甲磺酸多沙唑嗪控释片(临床) 11: 酒石酸二氢可待因控释片(临床) 12: 卡左双多巴控释片(临床) 13: 可乐定控释贴() 14: 克拉霉素控释片(临床) 15: 硫酸沙丁胺醇控释片(临床) 16: 硫酸沙丁胺醇控释片(生产) 17: 美愈控释胶囊(临床) 18: 双环醇控释片(临床) 19: 酮洛芬控释胶囊(临床) 20: 酮洛芬控释小丸(临床) 21: 硝苯地平控释片(临床) 22: 熊去氧胆酸控释胶囊(临床) 23: 盐酸奥昔布宁控释片(临床) 24: 盐酸地尔硫卓控释小丸胶囊(生产) 25: 盐酸丁咯地尔控释片(临床) 26: 盐酸尼卡地平控释片(临床) 27: 盐酸帕罗西汀控释片(临床) 28: 盐酸文拉法辛控释片(临床) 29: 盐酸哌甲酯控释片(生产) 30: 盐酸羟考酮控释片(临床) 31: 异烟肼控释片(生产) 32: 正清风痛宁控释胶囊(临床) 33: 正清风痛宁控释片(临床) 34: 注射用曲普瑞林控释剂(临床) 35: 吡那地尔控释胶囊(临床) “批准临床研究的新药”共15项 1: 布洛芬控释片 2: 单硝酸异山梨酯控释胶囊 3: 非洛地平控释片 4: 格列吡嗪控释片 5: 克拉霉素控释片 6: 硫酸沙丁胺醇控释胶囊 7: 硫酸沙丁胺醇控释片 8: 尼莫地平漂浮控释片 9: 双环醇控释片 10: 酮洛芬控释胶囊 11: 硝苯地平控释片 12: 盐酸奥昔布宁控释片 13: 盐酸地尔硫卓控释胶囊 14: 盐酸尼卡地平控释片 15: 盐酸曲马多控释片 “药品注册批准信息”共9项 1: 对乙酰氨基酚控释片 2: