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廛哇烷二酮类药物抑制肿瘤细胞作用探究进展 中图分类号：R965. 1； R73-361文献标识码：A文章编 号：1006-1533 (2013) 01-0049-04 过氧化物增殖活化受体(PPARs)是核受体超家族成员, PPARs超家族有3个亚型：a、0/8和Y,是细胞自我稳 定的关键配体活化转录调节因子。PPAR- Y受刺激后可诱导 细胞周期停止，也会促进脂肪细胞的末期分化。仅在PPAR： RXR (视黄醇X受体)异源二聚体的形式下，PPAR- V激动 剂才与DNA连接［1-2］ o喙哇烷二酮类药物 (thiazolidinediones, TZDs)是合成的 PPAR-V 配体， 临床上用于治疗2型糖尿病［3］； TZDs抑制有丝分裂原激活 蛋白(mitogen-activated protein, MAP)激酶活性，使 PPAR- Y磷酸化，诱导分化和生长抑制，对肿瘤可能发挥抑 制作用。本文从体内外动物试验研究和临床试验研究两个方 面，对其抑制肿瘤细胞的作用予以综述。 1体内外动物实验研究 1. 1 TZDs对前列腺细胞、滤泡癌细胞系的影响 促分化药物可能增强放疗对甲状腺癌的再敏感性。对于 一些癌细胞系具有潜在分化作用，这些功能通过PPAR-Y进 行调控。Frohlich等［4］观察了曲格列酮、罗格列酮和毗格 列酮对于正常猪前列腺细胞、滤泡癌细胞系(FTC 133和FTC 238)的分化作用。通过检测1251的吸收、碘-钠同向转移 和甲状腺球蛋白的表达来观察其分化。TZDs和视黄醇、视黄 醇酸一起进行检测。增殖选用膜蛋白V-labeling法，以[3H]- 胸腺喀唳脱氧核昔、细胞数量和凋亡等指标进行评估。对照 药物包括维生素E、非候选TZDs和TZDs协同PPAR- Y拮抗 剂GW9662O免疫组化、Western Blot和RT-PCR方法检测 PPAR- V和视黄醇X受体a (RXR)o研究发现，与原发肿瘤 细胞相比，转移肿瘤细胞反应更为明显。与其它TZDs药物 相比，曲格列酮效能更强，显著增加了 1251吸收和凋亡， 减少了 [3H]-胸腺囉唳脱氧核昔吸收和细胞数量。膜碎片的 碘-钠同向转移数量明显增加，然而在治疗过程中甲状腺球 蛋白未受影响，拮抗剂的加入并未阻止这些作用，视黄醇的 协同作用并未检测到。所有转染的细胞表达PPAR- Y和 PXR- a ,但TZDs并未改变这些表达。因曲格列酮是其它药 物作用的2倍，可能适于去分化前列腺癌的再分化治疗。 根据PPAR- Y激动剂——TZD s家族对前列腺癌潜在的治 疗作用，Yang等[5]评估了这类药物抑制前列腺癌细胞分泌 前列腺特异抗原(prostate specific antigen, PSA)的 机制。他们的研究证实，TZDs对PSA的下调作用独立于 PPAR- Y活化通路；不管PPAR- Y激动剂的效能如何，它对 于PSA的下调作用是结构特异性的；与母化合物相比，曲格 列酮和环格列酮的PPAR- y非活性类似物A2TG和A2CG能 够更强地抑制二氢睾酮(dihydrotestosterone, DHT)刺 激的PSA分泌。尽管10 uM的曲格列酮和A2TG显著抑制 PSA分泌，它们并没有改变雄激素受体(androgen receptor, AR)的表达水平，或没有影响到DHT活化的AR核易位。基 因核染色免疫沉淀研究显示，曲格列酮和A2TG阻断FAR吸 收PSA促进因子中的雄激素反应元素。该研究就提出了一个 问题，曲格列酮降低前列腺癌患者PSA水平的作用是否具有 临床治疗相关性。曲格列酮抗肿瘤作用的剂量数倍高于其下 调PSA的剂量，很难达到治疗剂量；高剂量的曲格列酮和 A2TG能够抑制AR的表达。从平行的角度来说，从PPAR- y 激动剂活性中分离出下调AR的功能，提供了 一个应用曲格 列酮设计AR抑制剂的平台。 1.2 TZDs对胰腺癌细胞系的影响 Galli等［6］分析了两种TZDs药物(罗格列酮和毗格列 酮)对于人胰腺癌细胞系浸润的影响，以评价这些药物对于 胰腺癌的潜在治疗作用。他们采用逆转录PCR检测人胰腺癌 细胞系PPAR的表达，以western blot法进行确认。PPAR的 活性用瞬时报告基因分析(transient reporter gene assay),浸润分析用改良版Boyden小室(modified Boyden chamber)来进行，用明胶酶谱法评估明胶分解和纤维蛋白 融解程度。结果发现，TZDs抑制胰腺癌细胞的浸润，影响明 胶分解和纤维蛋白融解的活性，其机制独立于PPAR,与基质 金属蛋白酶 2 (matrix metal loprote inase-2, MMP-2)和 纤溶酶原激活物抑制因子T ( plasminog