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药物研发：生物模型亟待突破 葛利云/编译 将啮齿动物用在药物测试上，目的是为了改善精神分裂症患者的认知障碍 ● 在认知能力动物试验上，研究者已经取得了一些很好的进展。下一步准备将啮齿动物模型应用于药物开发。 1997年，当帕特里西奥·奥唐奈（Patricio ODonnell）在纽约奥尔巴尼医学院开始他的实验室研究以来，精神分裂症的研究似乎在停滞很长一段时间之后才有了新的进步。 几十年来，主要认为这类疾病是大脑中多巴胺的浓度升高引起的，特别是在纹状体中，也就是紧贴大脑皮层下方的核状脑组织部分。但从上世纪90年代初起，多巴胺假说不能全面地解释这个疾病。核磁共振成像以及对精神分裂症患者的人体解剖实验结果都指出疾病的产生与大脑皮质和其他神经传导系统有关，如谷氨酸盐和血清素。生物学家也正在开发转基因小鼠模式用于研究精神分裂症，同时为遗传和病原学的因素研究提供一套方法。 这种观点的传播为调查研究打开了新的大门，也为疾病动物模型研究领域提供新的研究方法。用于研究精神分裂症的典型的小鼠模型研究涉及了安非他明这种药物，这是一种提高神经突触中多巴胺浓度并引发人类幻觉和妄想症状的药物，然后再观察小鼠行为，如多动症或者消极回避。随后，研究者又开始使用其他代替药物，如苯环己哌啶（PCP）和克他命，通常它们会起到干扰谷氨酸盐受体NMDA或者其他神经递质受体的作用，如那些神经递质受体代码。 奥唐奈对一种特别的研究方法很感兴趣，即用化学药物先破坏新生动物的海马体部分。在介入试验中，新生啮齿动物在开始没有表现出异常，但逐渐显示出类似孤僻症和对遭受的压力反应强烈，在解剖实验中也发现大脑皮质中出现一些病变。这些发现均反映出目前被大家所接受的一个假说——精神分裂症是一种发展障碍，这一现今被大众接受的假说。美国马萨诸塞州剑桥辉瑞神经科学研究机构的副总裁兼精神病学和行为障碍方面的主管奥唐奈总结道：“这项实验吸引我的是，尽管在发育早期身体已经受到伤害，但所有这些行为异常都是在实验个体的青春期才显现出来。 随后，尝试模拟精神分裂症症状或潜在生理效应的研究成倍增长。当基因组研究能对与疾病相关的基因进行精准定位时，研究者开始对小鼠的这些基因进行干扰或去除。另外的研究则着眼于其他环境因素，如孕期感染、幼年期的社会孤立或压力，或损伤，类似奥唐奈用在下丘脑实验中的影响研究。研究者已经开发出一些动物用药，如安非他明、克他命和PCP。也有些研究者开始将部分这些方法结合起来，提供一个环境压力源，如对带有精神分裂症基因缺陷的小鼠进行研究。 但对于药物研发阶段，什么样的模型是最佳的呢？“有这么多的风险因素,如此多的变化，你所想得到的就有多巴胺系统、5-羟色胺、GABA等等，”致力于药物研发的托马斯·斯特克勒（Thomas Steckler，比利时贝尔赛杨森研究所行为神经学家）说道，“我们真不知道哪个模式是最好的。” 超越“我也是” 动物模型通常由两个部分组成:疾病诱因的调控和行为或其他方面的治疗测试来衡量调控效果。精神分裂症的研究人员着力于后者研究,关于前者的解释很模糊。 多年来,精神分裂症药物研究主要是为了治疗精神病患者的精神错乱和幻觉,因为这两种抗精神病药物是目前市场上唯一被许可的治疗该疾病的药物。意料之中，这个研究策略是徒劳的。“如果你的模型和研究所做的只是把和新方法与老方法进行比较,那研究如何能获得进展?”美国宾夕法尼亚州匹兹堡大学的神经学家碧塔·穆贾达姆（Bita Moghaddam）这样说道，“所有我们做的只不过是制造出和过去四、五十年已有同样疗效的药物。” 但在过去的15年里,研究已经表明,精神分裂症和其他重要精神病一样具有其他核心症状：记忆困难、注意力差和其他认知病症。因此药物研发应进行调整，推进动物模型朝前发展。然而精神病或负面症状(如缺乏情感或动机)模型构建非常困难，英国剑桥大学认知神经学家特雷弗·罗宾斯（Trevor Robbins）解释道：“模拟精神错乱或负面情绪是相当困难的，但我们了解很多有关动物认知能力和智力系统，以及知道如何将这些研究推论到人类。” 他的研究团队设计了一种动物行为认知过程的测试,可以匹配测试精神分裂症患者的认知过程。例如,在一个笼子五个不同位置，使用探头捕捉啮齿类动物对短暂刺激的精确反应，以及在刺激发生之前它们如何应对易冲动行为。致力于疾病认知障碍的药物开发的两个重大合作项目正在验证这些模型，从而研究者能确定他们正在用的对比模型及利用正确的认知方式。近来，在美国国家精神卫生研究所资助的CNTRICS（提高精神分裂症患者认知能力的认知神经系统科学治疗研究）项目中，研究者认为需要进行一些研究，以便能更加精确地反映出六个不同的认知或行为方面的每一个反应（如大脑的工作记忆、执行功能和情感等）。 监视人类和小鼠的行为模式 同时，在欧洲，作为一项为期5年、总