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线 粒 体 遗 传 病 重要事件 慢性进行性外眼肌麻痹 DNA的复制：当含有复制的线粒体基因组增加时，某些基因的过度表达将会导致氧化磷酸化亚基的失衡，从而影响呼吸链中蛋白复合物的组装。 点突变：偶尔也有点突变导致的眼肌病的病例，为8334碱基位置赖氨酸转运RNA基因和3242碱基位置亮氨酸转运RNA基因的突变。 慢性进行性外眼肌麻痹 2、多数KSS病例是散发的，不表现特定的母系或某种核基因遗传方式， 3、KSS综合征的临床症状与异质性的程度和有缺失的线粒体基因组的组织分布有关。 肌细胞：KSS 造血干细胞：Pearson综合征，这是一种早发且致命的疾病，主要特点是血细胞不能利用铁来进行血红蛋白的合成，从而造成患者出现缺铁性贫血。 线 粒 体 遗 传 病 核基因DNA突变导致的线粒体遗传病 由核基因组编码的大量蛋白质参与了构建与维持线粒体正常的结构和功能。这些由核基因组编码的蛋白质大约有850种，行使众多的功能，包括在膜间隙和基质间转运分子、代谢底物、调节线粒体对铁的摄入、维持线粒体DNA结构的完整性、控制线粒体DNA的复制等等。由于核基因组编码的蛋白质对维持线粒体的正常结构和功能有非常重要的意义，因此核基因的突变也会引起线粒体疾病。 核基因突变引起电子传递链缺陷 引起电子传递链缺陷的核基因突变主要发生在复合体Ⅰ和复合体Ⅱ，通常引起儿童期严重的神经系统疾病。 如： NDUFS4基因突变 线粒体蛋白输入缺陷 丙酮酸脱羧酶：参与构成丙酮酸脱氢酶复合体，是由两个α亚单位和两个β亚单位组成的四聚体。 丙酮酸脱羧酶前体 成熟形式的蛋白质 靶序列 通过线粒体膜进入线粒体的蛋白质在运送之前大多数以前体形式存在，即由成熟形式的蛋白质以及N末端引伸出的一段长约15－30个氨基酸的序列共同组成。这段序列被称为靶序列，也称为导肽。 靶序列结合在线粒体外膜的受体上，这些受体可以促使蛋白质从外膜进入膜间隙或通过接触位进入基质。进入基质后，靶序列被水解酶水解，蛋白质转变成成熟形式的蛋白质，这样，这些蛋白质就不能再通过膜，而在线粒体内的适当位置发挥它的功能。 靶序列 线粒体蛋白输入缺陷 线粒体蛋白输入缺陷 位于Xp22.1的基因PHDA1编码丙酮酸脱羧酶的α亚单位。这个基因的碱基替换可以导致α亚单位在胞浆内合成时N末端靶序列中的氨基酸变化，使得α亚单位转入线粒体障碍，从而使丙酮酸脱氢酶复合体的活性降低，糖有氧氧化过程受损，引起一种致死性的X连锁隐性遗传病， 改变蛋白质N末端的靶序列 线粒体蛋白输入缺陷 脉络膜和视网膜的回旋萎缩现象：常染色体隐性遗传，位于10q26的OAT基因可编码合成鸟氨酸氨基转移酶，催化鸟氨酸和谷氨酸γ－半醛之间的相互转化。当OAT基因发生纯合错义突变时，所合成的OAT蛋白构象改变，进入线粒体基质障碍，线粒体基质内OAT活性缺陷，引起脉络膜和视网膜的变性而导致成人失明。 改变蛋白质的构象 * 华西基础医学与法医学院 法医物证教研室 颜 静 1894年，Altmann在动物细胞中发现了线粒体，称为生物芽体（bioblast） 1897年,Benda将其命名为线粒体（mitochondria） 1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体DNA 1981年，Anderson等公布了完整的人线粒体DNA的序列 1987年，Wallace等人证实了线粒体DNA突变和Leber病之间的关系 1990’, 线粒体基因组时代 线粒体 线粒体DNA 线粒体遗传病 线 粒 体 外膜：缺乏传送系统，但却有 较大的通道，便于小分 子物质进入外膜。 内膜：各种不同的运输蛋白质 可选择性地进行膜内外 小分子物质的转移 ； 电子传递链 膜间腔：内外膜之间的空隙 线粒体嵴：内膜向内凹陷形成 嵴间腔：嵴间的空隙 基质：含有脂质、蛋白质、 DNA分子和核糖体 一、线粒体的结构 线 粒 体 电子传递链：由一系列能传递氢或电子的酶或辅酶组成，它们按一定顺序排列在线粒体内膜上，组成传递氢或传递电子的体系。这个体系进行的一系列连锁反应与细胞摄取氧的呼吸过程有关，故又称为呼吸链。 线 粒 体 人线粒体呼吸链复合体 16 ATP合成酶 复合体Ⅴ 13 细胞色素氧化酶 复合体Ⅳ 11 泛醌－细胞色素C还原酶 复合体Ⅲ 4 琥珀酸－泛醌还原酶 复合体Ⅱ 46 NADH－泛醌还原酶 复合体Ⅰ 亚单位数 名称 复合体 线 粒 体 二、线粒体的功能 ——线粒体是三大