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青蒿素的合成途径研究 院系：化工学院 专业：09级制药工程2班 学好：2009650807 姓名： 目录 1、概述 2、基本性质 3、提取工艺 4、合成途径 半合成 全合成 生物合成 TOC \o 1-5 \h \z 衍生物 7 5、 研究现状 8 6、 市场需求 10 概述 青蒿素类抗疟药，是我国用举国之力研制成功的全球唯一的治疗疟疾特效 药，被称为“中国的第五大发明”。世界卫生组织曾专门向该药的研制人员致敬; 中国领导人访问非洲时，经常特意把它带过去。2006年11月4日，国家主席胡 锦涛在中非合作论坛北京峰会上承诺：今后3年内，屮国向非洲提供3亿元人民 币无偿援款防治疟疾，用于提供青蒿素类药品及设立30个抗疟中心。防治疟疾 的青蒿素类药品，己成为中国发展外交、提升国家形象的重要推手。 有资料显示，江苏高邮县一直有使用青蒿治疟疾的做法。双氢青蒿素发明人 李英回忆称，1958年高邮就有用青蒿汆汤治疗疟疾的记录，在1969年，当地农 村医生和群众还利用当地青蒿开展疟疾的群防群治，取得了 “良好的效果” 中国于1969年开始抗疟药研究。历经380多次鼠疟筛选，1971年10月取 得中药青蒿素筛选的成功。1972年从中药青蒿中分离得到抗疟有效单体，命名 为青蒿素，对鼠疟、猴疟的原虫抑制率达到100%o 1973年经临床研究取得与实 验室一致的结果、抗疟新药青蒿素由此诞生。1981年10月在北京召开的由世界 卫生组织主办的“青蒿素”国际会议上，中国《青蒿素的化学研究》的发言，引 起与会代表极大的兴趣，并认为“这新的发现更重要的意义是在于将为进一步 设计合成新药指出方向o 1986年，青蒿素获得新一类新药证书，双氢青蒿素也 获一类新药证书。这些成果分别获得国家发明奖和全国十大科技成就奖。2011 年9月，中国女药学家屠呦呦因创制新型抗疟药青蒿素和双氢青蒿素的贡献，获 得被誉为诺贝尔奖“风向标”的拉斯克奖。这是屮国生物医学界迄今为止获得的 世界级最高级大奖。 基本性质 通用名称：青蒿素 英文名称：Artemisinin 分子式：C15H22O5：分子量:282. 33 理化性质：无色针状晶体，味苦，在丙酮、、氯仿、苯及冰醋酸屮易溶，在乙 醇和甲醇、乙储及石油隴中可溶解，在水中几乎不溶；熔点:156-157°C 0 药动学：青蒿素青篙素是从中药青篙中提取的有过氧基团的倍半帖内酯药 物。其对鼠疟原虫红内期超微结构的影响，主要是疟原虫膜系结构的改变，该药 首先作用于食物泡膜、表膜、线粒体，内质网，此外对核内染色质也有一定的影 响。提示青篙素的作用方式主要是干扰表膜-线粒体的功能。可能是青篙素作用 于食物泡膜，从而阻断了营养摄取的最早阶段，使疟原虫较快出现氨基酸饥饿, 迅速形成自噬泡，并不断排出虫体外，使疟原虫损失大量胞浆而死亡。体外培养 的恶性疟原虫对氟标记的界亮氨酸的摄入情况也显示其起始作用方式可能是抑 制原虫蛋白合成。 提取工艺 提取分离青蒿素的方法有多种，适合中型生产的工艺流程如下: 青蒿叶 $0%乙醇浸出 浸提液 活性炭脱色，减压浓缩至1/5 浸膏 上清液 70%EtOH溶解、浓缩 静置析晶、滤过 粗晶I J重结晶 母液 加石灰乳净化，滤过 青蒿素 滤液 沉淀 加乙酸调pH6-7,减压浓缩、 1 1 粗晶（与粗晶I合并） 母液（弃去） 静置析晶、滤过 青蒿素的合成途径 （-）半合成路线 从青蒿酸为原料出发，经过五步反应得到青蒿素，总得率约为35?50%。 :青蒿酸在重氮甲烷/碘甲烷/酸催化下与甲醇反应，再在氯化谋存在的条件下, 被硼氢化钠选择性还原得到二氢青蒿酸甲酯；②：二氢青蒿酸甲酯在四氢咲喃或 乙醴溶液中用氢化铝锂还原成青蒿醇；③：青蒿醇在甲醇/二氯甲烷/氯仿/四氯 化碳溶液屮被臭氧氧化后得到过氧化物，抽干后再在二甲苯屮用对甲苯磺酸处理 得到环状烯醛；④：环状烯醸溶解于溶剂中，在光敏剂玫瑰红/亚甲基蓝/竹红菌 素等存在下进行光氧化合生成二氧四环中间体，再用酸处理得到脱竣青蒿素;⑤: 脱竣青蒿素在四氧化钉氧化体系或銘酸类氧化剂的作用下氧化得到青蒿素。 0从具休的合成过崔來看，该小组采取了直线型合成方法（如图3所示人共有二I个台成步骤ug Aff T Iff?光 敏 剂 hv 0 从具休的合成过崔來看，该小组采取了直线型合成方法（如图3所示人共有二I个 台成步骤u g Aff T Iff ?光 敏 剂 hv 2 ) HC1 MmOH MwOa 1986年,Xu等m也报道了青蒿素的化学仝合成途径，其合成以RG）香草醛为原料, 经I ?儿步合成青蒿素（如图4所示）B 图4 Xu的青蒿素化学合戚途径 （-）全合成路线： 可由多种路线对青蒿素进行全合成。如Schm订等1983年报道了一条应用关 键化合物烯醇醛在低温下的光氧化反应引进过