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氧化应激在阿尔茨海默病发病机理中作用 【摘要】随着我国人口老龄化速度加快，阿尔茨海 默病（AD）对人类健康的威胁日趋严重，探讨AD的发病机 制，寻求治疗AD的措施成为当前神经科学亟待解决的问题。 氧化应激是轻度认知损害（MCI）和AD发病的最早期改变之 一，它的出现早于SP和NFT,在AD发病机理中占有很重要 的地位.本文就近年氧化应激在阿尔茨海默病发病机理的研 究做一综述。 【关键词】阿尔茨海默病；活性氧；氧化应激；B淀粉 样肽；线粒体功能障碍；细胞凋亡；BDNF 【中图分类号】R602【文献标识码】A【文章编号】 1004-7484 （2013） 03-0087-02 阿尔茨海默病（Alzheimer s disease, AD）又称老年 性痴呆，是老年期痴呆最常见的一种，占所有痴呆患者的 50%-60%。AD是以发病早期近记忆减退，进行性认知功能障 碍和行为损害为特征的脑神经退行性疾病［1］,最先因德国 巴伐利亚的神经病理学家Alois Alzheimer于1906年报道, 1910年由他的同事Emil Kraepelin命名而得名［2, 3］。AD 在老年人群发病率很高，仅次于心脏病、肿瘤、脑血管病， 排名第四位，65岁以上老年人群发病率5%,而85岁及以上 高达20%-30%［4, 5］。神经细胞外B淀粉样肽（amyloid 3 -peptide, AB)聚集形成的老年斑(serdle plaques, SP)、神经细胞内过度磷酸化tau蛋白形成的神经原纤维缠 结(neurofibri 1 lary tangles, NFT)、神经元丢失和胶质 增生是其重要病理特征［6］。目前研究认为AD发病机理复杂, 其中AB瀑布学说、过度磷酸化tau蛋白、胆碱能神经损害、 氧化应激、线粒体功能障碍、细胞凋亡、炎性机制等是AD 的主要发病原因，但神经科学发展自今仍不能彻底揭示AD 的发病机理，AD目前仍是老年神经病学研究中的一个重点和 热点问题。随着我国人口老龄化速度加快，AD对人类健康的 威胁日趋严重，因此探讨AD病因和发病机制，寻求治疗AD 的措施成为当前神经科学亟待解决的问题。氧化应激是轻度 认知功能障碍(m订d congnitive impairment, MCI)和 AD 发病的早期改变之一，它的出现早于SP和NFT,在AD发病 机理中占有很重要的地位［7-9］ o本文就近年氧化应激在阿 尔茨海默病发病机理的研究做一综述。 自由基、活性氧与氧化应激概述 自由基是机体代谢过程中不断产生的，带有一个以上不 配对电子的原子、原子团或分子。活性氧(reactive oxygen species, ROS)有时也叫氧自由基，指从氧衍生出来的自由 基及其产物［10］,主要有務自由基、超氧阴离子、过氧化氢、 一氧化氮等。氧化应激(oxidative stress)的发生是由于 机体活性氧的产生与抗氧化防御系统之间的平衡被打破，活 性氧产生过多，而活性氧具有高度氧化活性，能损伤生物大 分子或细胞成分，引起糖基化终末产物(Advanced glycation endproducts, AGEs)的产生、脂质过氧化、蛋白质氧 化和DNA损伤等，从而导致疾病的发生［11-13］ o 活性氧与A B AB是AD发生的始动因子，它的生成并聚合沉积，继而 形成老年斑同时伴神经元损害是AD病理机制的中心环节 ［14］。SP的主要成分是AB , AB的异常增多是由于B分泌 酶和V分泌酶作用于B淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)生成增多的AB异常聚积及AB 的清除功能障碍形成的［15］。AB通过氧化应激参与AD的发 生与发展已成共识。有研究显示AB主要与细胞膜AGEs受 体结合激活NF- k B,导致活性氧的产生；也可通过影响神经 细胞膜钙通道及与 N-甲基-D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体结合，使通道开 放增多，增加细胞外钙内流触发细胞内线粒体钙释放，致钙 稳态失衡，导致大量活性氧的产生［16, 17］； 还可通过与金属离子结合发生Fenton反应诱导活性氧 的产生［18］ o活性氧的产生不仅损伤生物膜，影响细胞功能, 减少对AB的清除；也能提高B分泌酶和V分泌酶的活性, 促使更多的APP转变为AB,进而增加AB生成，导致老年 斑的形成；AB增多进一步增加活性氧的产生，形成恶性循 环［19］。 活性氧与线粒体功能障碍 正常情况下线粒体摄取的氧中的1%-4%转化为活性氧， 是体内活性氧的主要来源。因缺乏组蛋白等DNA保护蛋白的 保护，当活性氧浓度明显升高时线粒体质膜对氧化应激相当 敏感，线粒体DNA受到氧化损害的风险远远大于细胞核DNA, 活性氧可破坏线粒体酶