抗肾小球基底膜GBM病课件.pptVIP

抗GBM病的科学问题 病因 易感性 诱发因素：环境？ 病因 表型差异 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ 抗GBM病的科学问题 病因 易感性 诱发因素 病因：感染？ 表型差异 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ 假说：微生物可能是抗GBM病的病因之一 1919: Goodpasture首先报道 1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭 流感？ 60%的患者发病前有前驱感染症状 病原微生物----分子模拟? Goodpasure EM. Am J Med Sci 1919;158: 863-870 分子模拟 B细胞表位 T细胞表位 1 抗肾小球基底膜GBM病 抗GBM病的背景 抗GBM病：循环中出现抗GBM抗体、脏器中沉积为特征的自身免疫病 1919: Goodpasture首先报道 1例18岁男性病人，咯血、急性肾衰竭 主要累及肺和肾脏：Goodpasture病 内科危重症：危及生命 80%就诊时已进入尿毒症（ESRD） Goodpasure EM. Am J Med Sci 1919;158: 863-870 Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 Dec 7:697-706 少见病：1-2/百万人口 本研究所：累计诊断500余例 国际上最大的临床资源库 治疗依赖血浆置换：昂贵，但多为时已晚 抗GBM病仍然是我国内科医生的重大挑战 抗GBM病的发生情况 Cui Z, Zhao MH. Nat Rev Nephrol. 2011 Dec 7:697-706 抗GBM病研究现状 Hudson GB. Vanderbilt University GBM molecular architecture of conformational epitopes Pusey CD. Hammersmith Imperial College London PE in anti-GBM disease WKY rat model Genetics of EAG models Segelmark M Wieslander J Lund University Recombinant antigens Detection of anti-GBM disease Zhao MH Cui Z Peking University Human anti-GBM disease Linear epitopes Molecular mimicry Kitching AR. Monash University. MHC and T cell activation Animal models Lou YH. University of Texas T cell epitope Animal model 抗GBM病是典型的自身免疫病 靶抗原 ?3(IV)NC1 （肺、肾） Epitope Ea和Eb---构象性 Saus J, et al. J Biol Chem 1988;15;263:13374-80 Salant DJ. N Engl J Med 2010;363;4:381-391 抗GBM病的科学问题 病因 表型差异 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ 抗GBM病的科学问题 病因 表型差异 肾受累轻重 1/3合并ANCA 少数合并MN 病因 遗传易 感背景 自身 免疫 T细胞 B细胞 ?3(IV)NC1 表型？ 免疫耐受？ 诱发因素？ 23/M 间断咯血 4 个月，加重1个月 HGB: 71g/L; PO2 58mmHg; Scr 94.0 μmol/l 尿常规: protein (+), RBC 5-8/HPF 血清抗GBM抗体 (+), ANCA (-) 肾活检: IgG沿GBM线样沉积,肾小球轻微病变 治疗：Pred 1 mg/kg/d x 8w, 无PE和CTX 随访7年肾功能正常 Cui Z, et al. Kidney Int 2007;72:1403-8 肾受累轻患者介于正常人与重症患者之间？转换机制？ 既往：健康人血清无抗GBM抗体 发现天然抗GBM抗体： 中国和瑞典：各10名献血员 IgG成分---亲和层析 “阴性选择”？ 如何发展成致病性抗体？ Cui Z, et al. Kidney Int 2006:69:894-9 Cui Z, et al. Kidney Int 2010;78:590-7 Natural anti-GBM ab 抗GBM抗体如何转变成致病性？ 天