药物制剂处方工艺研究、工艺验证和申报资料撰写工作.ppt

药物动力相涉及药物从用药部位，经随机运行，到达最终作用部位的全过程 药物达到作用部位的比例受到两大因素制约：其一是药物的分子因素，即药物的化学结构与由结构所决定的理化性质。包括：溶解度、分配系数，电离度（Degree of ionization）、分子间力（Intermolecular forces)、氧化还原电位、电子等排（Isosterism）、官能团之间的距离（Interatomic distances between functional groups)和立体化学（Sterochemistry)。其二，是药物在其中运行的生物学因素。药物分子与细胞间及细胞内体液，与生物聚合物等相互作用，这种相互作用决定了药物的吸收、分布和消除特征，决定了药物的生物利用度。 工艺验证 　　重要性： FDA：如已经批准某产品的生产工艺，但是在其工艺验证阶段又进行了优化工作，从而对已经注册的工艺做了原则性修改，必须办理有关报批手续。 GMP立法以后，如果制药工厂采用的生产工艺达不到规定的要求，不管样品抽检是否合格，FDA有权将这样的工艺生产出的药品视为伪劣药品，不予认可。 验证的定义 　　定义：对于药品生产，用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅料材料、生产工艺、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。 　　内容：包括厂房设施，设备、检验和计量验证、生产过程验证（工艺验证），产品验证以及计算机系统的验证等等。 　工艺验证：证明生产工艺可靠性和重现性的验证。 工艺验证的总体原则 特点　工艺开发：处方和工艺条件的优选。 　　　工艺验证：以工艺的可靠性和重现性为目 　　　　　　　　标，不包括优选试验。 　　　工艺开发是工艺验证的前提； 　　　工艺验证是产品开发的最后一道工序。 研究 　 注册 　生产 III期试验 / 生物研究批次 预期验证 药品研发结束 移交结束 III期试验样品 预期验证 上市申报材料 试验样品研究 上市 / 验证 工艺验证的总体原则 按照GMP的分类 预期验证　一项工艺、过程、系统，设备，或者材料 　　　　　　　　在正式使用前，按照设计方案进行验证。 回顾性验证　历史数据统计分析，证实生产工艺适用性。 同步验证　　工艺运行同时验证。 再验证　　　一项工艺、过程、系统，设备，或者材料 　　　　　　　　经验证并使用一个阶段后，状态是否漂移。　 预期验证的前提条件 　1、处方工艺设计、筛选和优化已经结束； 　2、中试性生产完成，关键的工艺和工艺变量已 　　 经确定，相应参数的控制限已经摸清； 　3、已有产品和生产工艺方面详细技术资料，以 及稳定性考察数据； 　4、至少完成了一个批号的试生产，从中试放大 到试生产间没有明显的“数据漂移”。 　验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺开发数据。 预期验证的内容 　　1、正式投产前。 　　2、特殊质量要求的产品。 　　3、靠生产控制和成品检验，不足以确保重现性的工艺或过程。 　　4、重要生产工艺和过程等。　　 　　 质量特性 剂型 无菌性 含量均一性 溶出性 纯度及结晶形状 无 菌 制 剂 最终灭菌制剂 灭菌工序 配制工序 灌装工序 无菌操作制剂 灭菌操作工序 过滤灭菌工序 无菌灌装工序 冻干工序 配制工序 灌装工序 固体制剂 混合工序 制粒工序 压片工序 包衣工序 制粒工序 压片工序 液体制剂 配制工序 灌装工序 软膏、栓剂，缓冲剂 配制工序 灌装工序 其他工序 无菌原料药 灭菌工序 灭菌操作工序 最终精制工序 重要的工序以及质量要求举例 再验证的原因 新设备 (设备更换) 工艺优化 产能增加 改变原料药、辅料 生产工艺的验证 　　对产品质量产生差异和影响的关键生产工艺 　　模拟生产实际并考虑可能的条件。 　方法 　　最差条件 　　挑战性试验 　　　　－苛刻条件试验，如灭菌程序的细菌，无 　　　　　菌过滤的除菌试验等。　 工艺验证中的挑战性试验 工艺验证资料的撰写要求 包括---- ? 将要进行的工艺验证的计划 ? 工艺验证的结果 工艺验证计划建议包括以下的内容： 样品的规模和批次 对工艺的描述 验证时需监测的关键工艺过程或者关键工艺参数 关键工艺过程或者关键工艺参数控制时可接受的标准 验证过程中的取样计划 终产品质量标准 其他需要进行的试验 记录和评价结果的具体方法 时间表 工艺验证的结果： 与工艺验证的计划相对应，包括: ---批分析数据 ---批生产记录 ---结论等 重点: 各单元操作的控制 1) 原辅料过筛 控制指标: -