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质子泵抑制剂新药的开发 质子泵抑制剂新药的开发 胃溃疡的形成 保护因子：胃黏液细胞分泌的黏液、PG、碳酸氢根离子 损失因子：胃酸、胃蛋白酶、幽门螺杆菌 质子泵抑制剂新药的开发 胃液的形成 胃内分泌物的总称。包括水、电解质、脂类、蛋白质和多肽激素。纯净胃液为无色透明液体，pH0.9～1.5，比重为1.006～1.009，每日分泌量为1.5～2.5升，含固体物约0.3～0.5%，无机物主要为Na+、K+、H+和Cl-。离子浓度随胃液分泌率而异，分泌率增加时，Na+浓度下降，H+迅速上升，最高可达150毫克当量/升，Cl-也稍有升高，而K+基本稳定。H+和Cl-结合成盐酸。有机物有胃蛋白酶原、粘液蛋白和“内因子”。这些成分由胃粘膜层各种不同上皮细胞分泌，壁细胞分泌HCl和内因子，主细胞分泌胃蛋白酶原。 质子泵抑制剂新药的开发 质子泵抑制剂新药的开发 治疗胃溃疡药物 抑制胃酸分泌 1、H2受体拮抗剂 2、质子泵抑制剂 质子泵抑制剂ｒｏｔｏｎ?ｐｕｍｐ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ，简称ＰＰＩｓ）（ｐ １９７３年发现胃壁细胞微粒体内存在Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶，功能是向细胞外分泌Ｈ＋（即质子），故称之为质子泵，以后的研究逐步认识其结构和功能。ＰＰＩｓ?是特异性抑制Ｈ＋－Ｋ＋－ＡＴＰ酶活性的药物，ＰＰＩｓ均为弱碱性苯并咪唑类化合物，随血液进入胃壁细胞的分泌小管和泡腔，与该处浓度很高的Ｈ＋结合，造成药物局部浓集。ＰＰＩｓ与Ｈ＋结合后在酸作用下进一步形成活性产物磺酰胺基化合物，再与质子泵半胱氨酸的ＳＨ基特异性结合，使之失活，从而抑制其泌酸功能。 第一个质子泵抑制剂是奥美拉唑。 质子泵抑制剂新药的开发 奥美拉唑( omeprazole) 是一种用于治疗消化性溃疡和胃 食管反流病( GERD) 等疾病的质子泵抑制剂， 它选择性抑制胃 壁细胞 H +-K +-ATP 酶， 从而对各种刺激因素( 组胺 乙酰胆 碱 胃泌素等) 引起的胃酸分泌都可产生强大的剂量依赖性抑 制作用 奥美拉唑是国际上应用最广泛的处方药之一， 并在 部分国家已经作为非处方药使用 1979 年由瑞典 Astra( 即现 阿斯利康公司) 的 Ylva Ortengren 初次合成， 1983 年发现其疗效， 1987 年上市， 并于 1989 年通过美国食品药品管理局 ( FDA) 批准首次在美国上市， 商品名为 Losec /Prilosec( 洛赛 克) ［1］， 1991 年在我国开始使用 一·选题与论证 1·市场前景 质子泵抑制剂在世界药品市场中抗溃疡药物销售金额第1位一直保持了12年，2003年以后被降胆固醇及三酰甘油药物超过。近年来质子泵抑制剂在世界医药市场销售金额稳步增长，2006年为241亿美元，2007年为256亿美元，2008年为265亿美元。 奥美拉唑（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ） 兰索拉唑（Ｌａｎｓｏｐｒａｚｏｌｅ） 泮妥拉唑（Ｐａｎｔｏｐｒａｚｏｌｅ） 雷贝拉唑（Ｒａｂｅｐｒａｚｏｌｅ） 埃索美拉唑（Ｅｓｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ） 国内已上市的PPIs 质子泵抑制剂是目前抑制胃酸分泌最强的药物，它的问世大大提高了消化性溃疡的治愈率，市场前景看好，但也要注意合理使用。 2·功能与作用机制 功能：主要治疗消化道疾病，如十二指肠溃疡 ，胃溃疡，反流性食管炎，幽门螺杆菌感染。 作用机制：通过抑制胃粘膜细胞的质子泵，从而阻止胃酸的分泌以此来发挥作用。 研发方向 从药理学角度，可把上述ＰＰＩｓ分为两大类： 第一代ＰＰＩｓ：包括奥美拉唑、兰索拉唑和泮妥拉唑，尽管较晚研发的药在药效、药物稳定性及安全性方面有一些进步，但都存在难以克服的共同缺点，即起效时间慢，药效不够强，需几次投药（即几天后）才能取得最大抑酸效果，且不一定能２４小时稳定抑酸，服药及进食时间均可能影响药效和药代动力学参数，药代动力学个体差异大，与其他药物相互作用明显。 第二代（新一代）ＰＰＩｓ：如雷贝拉唑、埃索美拉唑则有共同的优点，起效更快，抑酸效果更好，能２４小时持续抑酸，个体差异少，与其他药物相互作用少。 新一代ＰＰＩｓ朝着抑酸更快、更强的方向迈进了一大步，但还不是十全十美。例如抑酸有时并不彻底，表现为夜间酸突破（Ｎｏｃｔｕｒｎａｌａｃｉｄ?ｂｒｅａｋ－ｔｈｒｏｕｇｈ，ＮＡＢ）现象，ＮＡＢ指应在ＰＰＩｓ标准剂量，每日２次情况下夜间胃内ｐＨ值小于４的时间超过６０?ｍｉｎ。ＮＡＢ影响ＰＰＩｓ对胃食管反流性疾病（ＧＥＲＤ）、消化性溃疡出血、根除幽门螺杆菌（Ｈｐ）的疗效。 加大ＰＰＩｓ剂量和使用新一代ＰＰＩｓ均不能完全克服ＮＡＢ，往往要加用Ｈ２ＲＡ，以减少夜间酸突破（ＮＡＢ）发生。