细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理论探索.pdfVIP

DOC格式论文，方便您的复制修改删减 细胞凋亡学说在帕金森病发病机制的理 论探索 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：吴建军 肖清 刘凯 刘永琦 苏韫 聂蕾 郑炜 【关键词】帕金森病;发病机制;细胞凋亡 帕金森病(PD)主要症状包括静止性震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势 平衡障碍等，病理变化主要为黑质致密部(DSN)和多巴胺(DA)能神经 元选择性变性〔1〕。PD 病情呈渐进性的加重过程，患者晚期生活无 法自理，最终死于肺部感染等并发症。PD 在中老年人群发病率很高， 流行病学调查显示〔2〕，55 岁以上人口 PD 患病率为 1.4%，在 75 岁 以上人口达 3.4%。PD 被发现以来其病因到目前仍不明确，有关病因 的假说主要有遗传学说和环境毒素学说。随着研究水平的提高，从细 胞凋亡理论探索PD 的发病机制近几年受到了国内外学术界的关注。 1 PD 研究中已克隆出的相关基因与细胞凋亡〔3〕 见表1。这些基因的发现能够解释家族性 PD 的病因，但家族性 PD 占PD 病人的总数还不到10%，其余的大部分都是散发性PD，很难 确定其中的遗传因素。环境毒素学说的提出最早开始于1 甲基 4 苯基 1 ，2 ，3 ，6 四氢吡啶(1 methyl 4 phenyl 1 ， DOC格式论文，方便您的复制修改删减 2,3,6 tetrahydropyridine，MPTP)毒性作用的发现〔4〕。人类和非 灵长类动物给予MPTP后引起PD 的运动缺乏表现，并且伴随着有DSN、 DA 能神经元的选择性破坏和DA含量的显著降低。另外，除草剂和杀 虫剂的使用与PD 的发生呈正相关。鱼藤酮是一种被广泛应用的杀虫 剂，能够抑制线粒体复合体Ⅰ的活性。在动物实验中发现，静脉注射 鱼藤酮可以选择性造成DA 能神经元的死亡，残存神经元内形成一种 被称为Lewy小体的物质，并且动物出现类似PD运动障碍的症状〔5〕。 这都表明在散发型PD 的发病过程中环境因素可能起着重要的作用。 虽然遗传学说和环境毒素学说都各有依据，但彼此不能互相否定。许 多遗传学的研究不能排除亲缘关系较近的人群受共同生活环境的影 响;而环境毒素学说也不能解释为什么接触毒素后仅有少数人出现了 PD症状。这就产生了另外一个假说，即大部分PD是在一定的遗传背 景下受环境毒素侵害而发病的，但这一学说有待于相关研究的证实。 PD 的发病机制尚未明确。目前有关PD发病机制的假说有氧化应 激、线粒体损伤、神经兴奋毒性、神经营养缺失、蛋白水解应激、免 疫异常、炎症反应、多巴胺转运体失活、α synuclein异常沉积和 细胞凋亡等，其中神经兴奋毒性、氧化应激和细胞凋亡学说较受重视 〔6〕。神经兴奋毒性学说认为兴奋型神经递质如谷氨酸(Glu)等大量 释放，通过激动α 氨基羟甲恶唑丙酸(AMPA)受体及N 甲基D天门 冬酸(NMPA)受体和代谢型 Glu 受体以及通过膜去极化激活电压依赖 性钙通道造成胞内钙超载，最终通过一系列机制导致细胞死亡。氧化 应激学说认为PD 是由于神经细胞氧化磷酸化过程中所产生的自由基 DOC格式论文，方便您的复制修改删减 过多或自由基清除功能减弱导致过多的氧自由基攻击某些关键酶、生 物膜类脂和DNA，最终导致细胞死亡。PD 的发病因素如氧化应激、抗 氧化功能缺失和线粒体功能损伤等均可在不同水平诱导神经细胞凋 亡〔1〕。 表1 已克隆的PD相关基因 基因名称遗传方式基因位点染色体位点α synuclein显性遗传 PARK1(28)4q21 q23Parkin 隐性遗传PARK2(58)6q25.2 27 未命名 显性遗传 PARK3(74)2p13 α synuclein 显性遗传 PARK4(30， 31)4qUchL1 显 性 遗 传 PARK5(59)4p14 未 命 名 隐 性 遗 传 PARK6(75)1p35 p36DJ 1隐性遗传PARK7(76)1p36未命名显性遗传 PARK8(77)12p11q13.1未命名隐性遗传PARK9(78)1p36未命名迟发易 患 基