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糖尿病发病机理 WHO1997报告1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，并预计2025年将达2.99亿，而 新增加的患者主要集中在中国等发展中国家。 糖尿病已成为世界第5位死亡主因，并且还可 能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究。 糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。除少数患者是由于单基因突变所致 外，大部分1型糖尿病（胰岛素依赖性糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus , IDDM 及 2 型糖尿病（非胰岛素依赖性，non-insulin-dependent diabetes mellitus , NIDDM 患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病（也称为复杂病） 。 一、1型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病蠹、化学物质所致的胰岛 6细胞自身免疫性疾病（IV型超敏反应引起）， t辅助细胞（Th）分为Th1和Th2两个业型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子 （cytokine , CKQ对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关。病蠹、化学物质及死亡的6细 胞被巨噬细胞吞噬，产生 Th1刺激因子（IL-12 ），使Th1占优势，继而IL-2和IFN- 丫，在 胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放 IL-1 6、TNF-a、TNF-6、IFN-丫及自由基NO H2O2. O2-,杀伤少量6细胞。这些6细胞以自身抗原被提呈给 Th,产生针对胰岛6细胞的抗体 （ICA）、谷氨酸脱毯酶（GAD抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放 CK募集 更多的炎性细胞，放大6细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素（insulin , INS）水平下降，最 终导致 IDDM Th 的激活受 MHCA 类分子（major histocompatility complex, MHC 的限制。 6细胞表面已发现有 HLA-皿类（Humaneukocyte antigen , HLA 抗原的超表达和单核细胞 的浸润，这些都是细胞免疫的表现。 1型糖尿病是多基因遗传病，其遗传易感基因十分复杂。 HLA基因位于人类第6号染色 体短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因。其中单倍体型 A1、C1、B5 DR4 DQ8 有非常高的绝对危险性。而近50%勺遗传危险性可归于HLA基因的近D区皿类基因（DR DQ DD。研究发现1型糖尿病的易感基因有 HLA-DCb1链57位非天门冬氨酸（为天门冬氨酸时 是保护基因）和HLA-DQ A侮52位精氨酸。 近年来利用PCR（聚合酶链反应）从人类基因组中筛选出一些第二代 IDDM易感基因： IDDM2（11p15） , IDDM315q26）, IDDM4；11q13） IDDM56q25）, IDDM86q27）, IDDM7（ 2q31）, IDDM11（14q24.3-q31 ） iDDM13 （2q34）, IDDM12（2q33上的 CTLA4 , GCK3葡萄糖激酶 3） 位于染色体7p。 另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量申联重复（ Variable number of tandem repeats , VNTR与IDDM感性相关，VNTR勺I类基因含两个与糖尿病相关的等位 基因，类为保护基因，皿类功能不确定。 对IDDM病例研究发现，其T、B淋巴细胞CD95表达减少，认为这种缺陷性表达导致针 对胰岛6细胞的反应性 T、B淋巴细胞凋亡受阻，而致IDDM NO是介导胰岛6细胞凋亡的主 要途径，它的损伤效应包括：合成N-业硝酸盐和过氧化业硝酸盐、喋吟和嚅噬的脱氨基以及 灭活DNA#复酶和复制酶。也有学者认为N丸激活了鸟苜酸环化酶，使cGM冰平升高。IL-1 6和TNF-a等CK以NO^径介导6细胞凋亡，iL-1 a、IL-1 6和TNF-丫等则通过Fas-Fas1 途径，并有协同作用；且有人认为 CKM6细胞凋亡与PLA2t活有关。 二、2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO输出增多和周围胰岛素抵 抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。 胰岛6细胞的葡萄糖转运蛋白 2 （Glucose Transported , GluT2）在使细胞内外葡 萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛6细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌 INS。6细胞 的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。 hGO俞出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶橐丙酮酸毯化酶活 性升高（被乙酰CoA激活），而丙酮酸脱氢酶（被乙酰 CoA抑制）等活性降低、促进糖异生 的激素环境改变。但与GluT2含量无关。 IR的机理十分复杂，大致分为三类：