（优质医学）新版GMP对微生物的要求.ppt

洁净区清洁和消毒： 1、无菌区应当使用无菌消毒剂。 2、过氧化氢和过氧乙酸的使用。 3、洁净区消毒剂的交替使用是不够的，无 菌区使用的消毒剂必须包括杀孢子剂。 4、应当关注甲醛和臭氧等气体消毒剂做环 境熏蒸所带来的不良影响。 * 微生物监测 新GMP的观点： 1、对A级区而言，发现的每个微生物污染都 必须彻底调查并考察其对放行批得影响。 2、沉降菌放置时间不得少于4小时，除非整 个工艺操作时间少于4小时。 * 生物负荷： 附录1：无菌药品 第五十八条 应根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应监控热原或细菌内毒素。 * 为什么要控制生物负荷？ 当生产药液时，由于所有的表面、起始物料、周围空气和其他媒介（氮气、压缩空气），以及所有人员都有可能成为微生物的污染源，所以必须在采用标准灭菌方法前应该了解产品的微生物污染水平。 * 1、无菌生产工艺中生物负荷的控制 监控各种原料药的生物负荷 监控生产用水的生物负荷和细菌内毒素状况 监控容器生物负荷 * 原料药的生物负荷 对一定批数的原料逐一进行调查，掌握各种原料药的生物负荷情况，批间差异、季节影响等。 正常生产时，只能使用那些生物负荷在允许限度内的原料，并将所用各种原料的允许限度与总用量乘积之和作为除菌过滤前产品允许的最大带菌量。 * 生产用水的生物负荷和细菌内毒素 定期监控除菌过滤前生产用水的微生物和细菌内毒素。 用于清洗与产品相接触的容器或器具的注射用水，还应考虑污染菌的耐热性质。 细菌内毒素和热源的选择 * 容器生物负荷 无菌生产工艺生产的无菌产品，是将药液无菌灌装至产品容器中的，因此所用容器应无菌。有必要在设计阶段对所用容器在刚购入或刚生产出时进行生物负荷的调查，以便根据调查结果选择适当的洗涤方法及灭菌方法。 * 2、终端灭菌工艺中生物负荷的控制 耐热微生物的全面调查和评估。 正常生产中取样。 对灌封好的产品作灭菌前微生物监控检查，如果灌装持续时间较长，可从每批产品灌装开始、中间及结尾分别取样。 * 耐热微生物的调查 污染水平检查（定量检查） 耐热性检查 （定性检查） * FDA的要求： “ 对于在灭菌前产品污染菌检测中所发现的耐 热孢子，必需与验证工艺所用的生物指示剂 的耐热性进行对比。” * 耐热微生物调查1： 如经过热处理后检出的微生物是芽孢类微生物，需要将其培养并收集芽孢，测定其耐热性，将之与验证灭菌工艺所用的生物指示剂的耐热性进行对比。 * 耐热微生物调查2： 如果所分类的污染菌耐热性高于生物指示剂的耐热性，则必需使用耐热性更强的生物指示剂对灭菌高于重新进行验证。 * * 中国GMP 2011 EU GMP 附录1 WHO GMP 附录4 中国GMP 和WHO一致 WHO GMP的主要内容来源于EU附录1 中国GMP与EU、WHO接近。 * 美国联邦标准209E 级别 0?5μm 5μm 单位体积 单位体积 国际 英制 (m3) (ft3) (m3) (ft3) M3.5 100 3530 100 … … M4 1000 283 … … M4.5 1000 35300 1000 247 7.00 M5 100000 2830 618 17.5 M5.5 10000 353000 10000 2470 70.0 M6 1000000 28300 6180 175 M6.5 100000 3553000 100000 24700 700 M7283000 61800 1750 *