分子生物学课件 第4章 细胞因子及其受体(2).pptVIP

四.干扰素(interferon,IFN) (1)定义： 具有干扰病毒感染和复制能力的CK。 发现 1957年Isaacs和Lindenmann首先发现了病毒干扰现象，即病毒感染的细胞能产生一种因子，作用于其他细胞干扰病毒的复制，因而命名为干扰素。目前已知干扰素并不能直接杀伤病毒，而是诱导宿主细胞产生数种酶，干扰病毒的基因转录或病毒蛋白组分的翻译。 (一)IFN-α/β/ω: 2.产生 IFN-α／ω：由病毒感染淋巴细胞、单核巨噬细胞产生． IFN-β：Poly(I:C)或病毒感染后正常成纤维细胞、上皮和内皮细胞产生． 3.IFN-α/β/ω的生物学作用 （1）抗病毒作用：广谱抗病毒, 其机理: ①通过抑制某些病毒的吸附（如VSV）、脱衣壳和最初的病毒核酸转录（如SV-40、HSV-1、流感病毒和VSV）、病毒蛋白合成（如SVS、SV-40）以及成熟病毒的释放（如逆转录病毒、HSV-1）等。 ②通过NK、巨噬细胞和CTL杀伤病毒感染靶细胞。 3.IFN-α/β/ω的生物学作用 （2）抑制某些细胞的生长： 如抑制成纤维细胞、上皮细胞、内皮细胞和造血细胞的增殖，其机理可能通过使细胞停留在Go/G1期 降低DNA合成，下调c-myc、c-fos等细胞原癌基因转录水平，下调某些生长因子受体表达，如EGf R、胰岛素-I R和M-CSFR等。 3.IFN-α/β/ω的生物学作用 （3）免疫调节作用：促进大多数细胞MHCⅠ类抗原的表达，活化NK细胞和CTL。 （4）抑制和杀伤肿瘤细胞：IFN-α/β杀伤肿瘤细胞主要是通过促进机体免疫功能，提高巨噬细胞、NK和CTL的杀伤水平。 （二）IFN-γ Wheelock等(1965)在PHA刺激白细胞培养上清中发现具有IFN样抗病毒物质，但在pH2条件下即失去抗病毒活性。 Youngert和Salvin(1973)发现来自淋巴细胞培养上清中存在一种IFN，为Ⅱ型IFN，1980年统一命名为IFN-γ。 Goeddle(1981)将IFN-γ基因克隆。 2.IFN-γ的生物学作用 （1）生物学作用有严格的种属特异性 （2）免疫调节： 诱导单核-巨噬细胞、DC、皮肤成纤维细胞、血管内皮细胞、星状细胞等MHCⅡ类抗原的表达，促其参与抗原提呈和特异性免疫的识别过程。 活化巨噬细胞，产生H2O2和NO,促进巨噬细胞杀伤病原微生物和肿瘤。 2.IFN-γ的生物学作用 （2）免疫调节： 活化NK细胞：提高其杀伤和分泌IFN能力。 促进LPS体外刺激小鼠B细胞分泌和IgG2a，降低IgG1、IgG2b、IgG3和IgE的产生；抑制由IL-4诱导小鼠B细胞增殖，IgG1和IgE产生以及FcεRⅡ表达。 诱导吲哚胺2，3双加氧酶合成，参与色氨酸代谢。 2`-5`A合成酶 蛋白激酶 磷酸二酯酶 (三)IFN的临床应用 　　IFN是第一个应用于临床的基因工程产品，目前IFN-α、IFN-β、IFN-γ都有基因工程产物，40多个国家使用干扰素制剂，治疗30多种疾病，主要用于临床肿瘤、病毒性感染等治疗。 　　（1）治疗病毒性感染：IFN对慢性活动性乙型肝炎、慢性活动性丙型肝炎、单纯疱疹病毒性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎、新生儿巨细胞病毒性脑炎以及鼻病毒和冠状毒引起的普通感冒有一定疗效。 (三)IFN的临床应用 （2）抗肿瘤： IFN对多种肿瘤近期有良好疗效，如毛细胞白血病（hairy cell leukemia)、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和骨髓瘤等。 IFN抗肿瘤的机理是：①抑制肿瘤细胞增殖；②诱导NK、CTL等杀伤细胞，并协同IL-2增强LAK活性；③诱导肿瘤细胞表达NHCⅠ类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性。 五.转化生长因子-β家族 TGF-β的生物学作用　 （1）抑制细胞增殖： ①抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所诱导小鼠造血前体细胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核细胞对IL-3T和CSF的反应性。 ②抑制ConA诱导或ConA与IL-2、IL-6联合诱导的胸腺细胞增殖。 ③抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长。 ④抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。 TGF-β的生物学作用　 （2）对细胞表型的调节： ①抑制IL-2诱导的T细胞IL-2R、TfR和TLiSA1活化抗原的表达，对CD3表达未见有影响。 ②抑制IFN-γ诱导黑素瘤细胞MHCⅡ类抗原表达。 （3）抑制淋巴细胞的分化： ①抑制IL-2和BCDF依赖的B细胞分泌IgM，促B细胞分泌Ig类型转换为IgA和