具有抗mrsa活性的碳青霉烯类新化合物的合成与抗菌活性研究.docxVIP

具有抗MRSA性的碳青霉烯类新化 合物的合成与抗菌活性研究 摘要随着硫霉素的问世和青霉素、头 抱菌素耐药菌的出现， 碳青霉烯类抗生素已 成为当前治疗院内严重感染，包括多重耐 药菌感染的一类有效的抗菌药物。虽然，亚 胺培南、美罗培南等已上市的碳青霉烯具有 很强的抗菌活性、超广的抗菌谱，并对3 - 内酰胺酶稳定，但对甲氧西林耐药的金黄色 葡萄球菌 (methicillin — resistantStraphylococcu saureus , MRSA^乏有效的抗菌活I生。从 1961年第一次发现 MRS时来，MRSA!已成 为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。 由于该菌不仅对各类 6 —内酰胺类抗生素 具有内在的耐药性，而且通过获得其它耐药 基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药 性，给临床治疗带来了严重问题。目前，万 古霉素(Vancomycin)作为临床上治疗MRSA 感染的一线用药，但因其具有副作用，限制 了它在临床上的应用。而且，随着万古霉素 在临床上的广泛应用，万古霉素耐药的 MRSA 和肠球菌的出现，已成为临床上更为棘手的 问题。因而，迫切需要探寻新的具有强抗 MRSA舌性的碳青霉烯类抗生素。 碳青霉烯对MRS献少有效活性，推测 可能与大多数青霉素和头抱菌素一样， 不能 很好地与MRSA寺有的青霉素结合蛋白 PBP2a（或PBP2 ）相结合。因而，在碳青霉 烯中引入与PBP2a的“结合元素”，提高与 PBP2a的亲合力，有可能提高碳青霉烯的抗 MRSA舌性。根据这一设计思路，我们设计了 l , 3,4一嚓二□坐碳青霉烯类新化合物 60a—f o 通过三氟甲磺酸酉干活化1— 3甲基碳青霉烯 双环母核，将制备的5—取代的2一筑基一1, 3, 4一嚓二哇侧链引入碳青霉烯双环母核的 C— 2位，脱去保护基，成功地合成了 1, 3, 4一嚓二□坐碳青霉烯类新化合物 60a—f钾 盐。并测定了新化合物 60a—e的体外抗菌 活性。 在合成的新化合物中60a、b的活性最 强，其抗菌活性与对照药泰能、美罗培南、 万古霉素相比：（1）对MSS航菌活性明显优 于万古霉素及美罗培南16倍；与泰能相等。 （2）对MRS航菌活性略弱于万古霉素； 明显 优于美罗培南4倍及与泰能16倍。（3）对肺 炎球菌敏感菌抗菌活性明显优于万古霉素 和泰能16倍，优于美罗培南32倍；对肺炎 球菌耐药菌抗菌作用明显优于万古霉素和 泰能2倍，优于美罗培南8倍。（4）对肠球 菌敏感菌抗菌活性与万古霉素和泰能相等， 是美罗培南2倍；对肠球菌耐药菌抗菌活性 略弱于万古霉素，明显优于美罗培南 32倍 及与泰能16倍。（5）抗革兰阴性菌作用明显 弱于美罗培南；但对绿脓杆菌显示有一定的 抗菌活性，与泰能的抗菌作用相比差别不大。 从以上结果可以看出， 合成的碳青霉烯 类新化合物60a、60b抗革兰阳性菌活性除 MSS周号于泰能外，对 MRSA肺炎球菌、肠 球菌活性均强于泰能和美罗培南。与临床上 的抗MRS航生素一万古霉素相比对 MSSA 肺炎球菌活性强于万古霉素， 抗MRSA肠球 菌活性比万古霉素稍弱。 经过进一步的生物 学性质的研究和结构改造，有望开发成为抗 MRSA勺新一代碳青霉烯类抗生素。 随着硫霉素的问世和青霉素、 头抱菌素 耐药菌的出现，碳青霉烯类抗生素已成为当 前治疗院内严重感染，包括多重耐药茵感染 的一类有效的抗菌药物。虽然，亚胺培南、 美罗培南等已上市的碳青霉烯具有很强的 抗菌活性、超广的抗菌谱，并对6 —内酰胺 酶稳定，但对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球 菌 (methicilliH — resistantStraphylococcu saureus , MRS明乏有效的抗菌活性。从 1961年第一次发现 MRS心来，MRSAE已成 为全世界范围内最常见的院内感染病原菌。 由于该菌不仅对各类 3 —内酰胺类抗生素 具有内在的耐药性，而且通过获得其它耐药 基因而呈现出对其它类抗生素的多重耐药 性，给临床治疗带来了严重问题。目前，万 古霉素(vancomycin)作为临床上治疗MRSA 感染的一线用药，但因其具有副作用，限制 了它在临床上的应用。而且，随着万古霉素 在临床上的广泛应用，万古霉素耐药的 MRSA 和肠球菌的出现，已成为临床上更为棘手的 问题。因而，迫切需要探寻新的具有强抗 MRSA舌性的碳青霉烯类抗生素。 碳青霉烯对MRS献少有效活性，推测 可能与大多数青霉素和抱菌素一样，不能很 好地与MRSA寺有的青霉素结合蛋白 PBP2a（或PBP2 ）相结合。因而，在碳青霉 烯中引入与PBP2a的“结合元素”，提高与 PBP2a的亲合力，有可能提高碳青霉烯的抗 MRSA舌性。根据这一设计思路，我们设计合 成了碳青霉烯类新化合物 60a—f ,并测定了 新化合物6