结直肠癌内科治疗的现状1.ppt

K-Ras wild-type p=0.006 K-Ras mutant p=0.8 AVF2107g: 不同 KRAS 状态的缓解率 60 37 43 41 R e s p o n s e r a t e ( % ) 70 60 50 40 30 20 10 0 IFL + Avastin IFL + placebo n = 230 Hurwitz et al. oncologist 2009 AVF2107g: 安全性概况 *p ＜ 0.01 ，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004 患者（ % ） IFL+ 安慰剂 IFL+ 贝伐珠单抗 （ n=397 ） （ n=393 ） 任何 3/4 级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60 天死亡率 4.9 3.0 AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好 *p0.05 Hurwitz, et al. NEJM 2004 患者 (%) IFL + 安慰剂 (n=397) IFL + 贝伐珠单抗 (n=393) 出血 3/4 级 2.5 3.1 任何血栓栓塞事件 动脉 静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎 3 级 6.3 8.9 肺部栓塞 4 级 5.1 3.6 任何高血压 3 级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿 2 级 3 级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 AVF2107g: 研究结论 贝伐珠单抗（ 5mg/kg ， 1 次 /2 周）联合 IFL 的一线化疗方案可显著改善 转移性结直肠癌患者的 总生存期和无进展生存期 ； 无论 KARS 状态，患者均有临床获益 ； 贝伐珠单抗并不加重 IFL 的毒性； 高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。 ? 西妥昔单抗 CRC 关键临床研究 表皮生长因子受体（ EGFR ） ? 表皮生长因子受体（ EGFR ， HER1 ， c-ErbB-1 ）是一种跨膜糖蛋白，是 I 型受体酪氨酸激酶亚家族的一种， 包括 EGFR ， HER2 ， HER3 和 HER4 。 ? EGFR 在许多正常上皮组织中都有 表达，包括皮肤和毛囊。 EGFR 也在 许多人体癌症中有表达，包括头颈 部癌和结直肠癌。 Extracellular Domain (Binds Ligand) TM Domain Cytoplasmic Domain (Kinase Activity) KRAS 在 CRC 发病中的作用 ? 当 KRAS 基因 发 生突 变 时 ， KRAS 蛋白 (p21 ras) 都 处 于活化 状态 ， 无 论 EGFR 是否激活 ? KRAS 突 变 是 CRC 早 期 发 生的事件，在 40 – 45% 的 CRC 患者 会 出 现 ? KRAS 突变与不良预 后相关 TK TK TK TK EGFR 信号途径抑制策略 - - - - EGFR 酪氨酸激 酶抑制剂：特 罗凯、易瑞沙 抗 EGFR 单克隆 抗体：爱必妥 抗 EGFR 配 体抗体 双特异性抗体 Immune effector cell ATP 西妥昔单抗的作用机制 ? 西 妥 昔 单 抗 是 一 种 嵌 合 型 人 / 鼠 免 疫 球 蛋 白 G1 (IgG1) 的单克隆抗体 (70% 人源化 ) ? 通过与正常和肿瘤细胞的 EGFR 特异性的结合，竞争性 的抑制其与表皮生长因子（ EGF ）或其它配体如转化 生长因子 α 的结合。 ? 西妥昔单抗与 EGFR 的结合阻断了受体相关的激酶的磷 酸化和活化，从而抑制细胞生长，诱导凋亡，减少基 质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。 一线治疗： CRYSTAL 研究设计 ? 主要研究终点 : PFS （ ITT ） ? 次要研究终点 : OS, ORR, 安全性 FOLFIRI Irinotecan (180 mg/m 2 ) + 5-FU (400 mg/m 2 bolus + 2400 mg/m 2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks) ERBITUX + FOLFIRI ERBITUX (IV 400 mg/m 2 on day 1, then 250 mg/m 2 weekly) + irinotec