24表和28高芸苔素工艺指导书要..docxVIP

24-表芸苔素内酯合成操作步骤 第一步磺酰化反应操作： ①向 30L 反应釜中加入 BD （吡啶命名为 BD） 19Kg ，将 1.5Kg 麦角甾醇 加入反应釜搅拌溶解，开始降温； ②降温至约 0℃开始慢慢滴加 1.45L 的甲基磺酰氯，滴加过程中快速搅拌， 滴加结束时温度不能超过 7℃； ③快速升温至 14℃，计时，使反应温度稳定到 16℃（最佳反应温度），反应 的温度不能超过 18℃， 3h 后点板跟踪，反应约 4h，即反应完成。 ④把反应体系放入适量（约 80Kg）的水中、快速搅拌，使麦 A 1 析出，离心机脱水得粗产物 A 1。 该步反应点板的展开剂为石油醚：乙醚 =5：1。 第二步水解反应操作 ①在 100L 反应釜中加入 50Kg BT( 丙酮命名为 BT ），升温至约 45℃加入 TSQN(碳酸氢钾命名为 TSQN）水溶液（ 2.25KgTSQN 溶于 10L 水中），继续升 温； ②达到小回流温度约 58℃加入麦 A 1，搅拌升温，至完全溶解；温度升至大 回流温度开始计时； ③反应大约 3h 时点板跟踪，剧烈回流反应约 4h 后开始蒸馏，回收约 2/3 的 丙酮关闭加热 ④向反应釜中加入 30L 水搅拌， 第一次萃取加入 10L 纯 LF，搅拌一段时间后静置分层，抽取上层有机层转 入萃取瓶； 第二次萃取加入 6L 纯 LF，搅拌一段时间后静置分层， 抽取上层有机层转入 萃取瓶； 第三次萃取加入 4L 纯 LF，搅拌一段时间后静置分层， 抽取上层有机层转入 萃取瓶； 合并有机相后，用约 12L 盐水洗有机相，静置约 30min 后慢慢放出下层有 机相，用无水硫酸钠干燥；减压旋干得粗产品 A 2，用 3L BD 溶解备用。该物质 是不稳定的，减压旋干与三步反应同时操作。该步反应点板的展开剂为石油醚： 乙醚 =5： 1。 第三步氧化反应操作 ①向 30L 反应釜中加入 BT 25Kg ，开始降温，向反应釜中分批加入 SOHG(三 氧化铬 )2.5Kg：第一批在开机时加入 500g，快速搅拌使之尽量均匀分散于体系中， 随后四批加入时温度不超过 9℃；最后一批加入后停止降温，使体系自然升温， SOHG 能乳化成粉状均匀分散； ②降温至 2℃滴加溶有 A 2 的吡啶溶液，使滴加结束后温度接近反应温度， 继续快速升温，至 16℃，可以计时，温度快速稳定在约 17.5℃，最佳反应温度 18℃ ③反应约 3.5h，点板观察反应是否结束，反应至终点结束反应。 ④用稀释剂（石油醚 SYM ：乙酸乙酯 ESEZ=18Kg： 2.2L）稀释、过柱除去 SYHG，二次过柱过去残余的旋干后 10L BT 结晶晾干得粗产品麦 A 3，再次重结晶后得纯产品 A 3，收到白色晶亮的纯产品约 950g ，收率约 63%。 该步反应点板的展开剂石油醚：乙醚 =5： 1。 第四步还原反应操作 老方法：①干冰和丙酮降温至 -33 ℃以下开始通氨， 使氨液化，通氨约 1.5Kg 停止通氨，加入约 9.6g 锂，体系变蓝黑，搅拌 20min 后，加入滴加溶有 130g A3 的 THF溶液，其中用 850mlTHF； ②反应体系是 Li/ 液氨，-60℃时通氨气液化加锂后滴加溶有化合物 A3，反应 在 -60℃条件下搅拌反应约 2h 后开始后处理， ③撤去丙酮干冰冷浴锅， 在室温条件下搅拌， 滴加水使之褪色， 长时间搅拌， 排出氨气；第二天氨气排出后加入水和 3L ESEZ进入萃取瓶，搅拌静置分层，上 层为有机层，收集有机层；分别用 2L ESEZ萃取水层两次，合并有机相，有大约 4L 盐水洗有机相，静置分层，收到有机相、干燥、减压蒸馏、结晶后得淡黄色 或白色粉状物，粗产品 A 4 收率约 80%多。该步反应没有点板跟踪。 新方法： ① 将 2250ml 的 THF和 420g 纯 A3 加入 10L 三口反应瓶中，搅拌过程中加入 1750mlBA和 500mlEA，开始升温溶解，溶解完全后，加入 22.5gLi （分批加入），快速温度， 40℃时计时，反应温度稳定到 45℃，反应 2h 时点板，大 约 2.5h 反应完全，开始后处理； ②加入 4L 冰水 , 搅拌，在加水的过程中，温度不能超过 55℃，搅拌一段时 间，观察是否还有锂没与水反应完全，未反应完全时再继续加入水，大约有 6L 水，加入 4L ESEZ进入萃取瓶，反应体系也转移入萃取瓶中，搅拌、静置分层，上层为有机层，收集有机层；分别用 3L ESEZ萃取水层两次，合并有机相，有大 约 5L 盐水洗有机相，静置分层，收到有机相、干燥、减压蒸馏， 500ml 结晶后抽滤得淡黄色或白色粉状物，粗产品 A 4 收率约 75%。 第五步反应开环反应操作。 ①是把 520g A 4、3500m