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Nature Review ： PD1 再掀肿瘤免疫治疗新浪潮 肿瘤细胞具有逃避免疫应答的神奇能力，科学家也在想方设法激活 T 细胞的抗肿瘤活性，并保持其发现和攻击癌细胞的能力。 其中一项办法为免疫检查点靶向，抑制正常情况下可减弱免疫应答的受体。 这一原则日前被伊匹单抗临床试验所证实，这种抑制性单抗 (mAb)在 2011 年即被证明可有效治疗晚期 黑素瘤并可靶向免疫检查点受体细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA4) 。现在，发表于 NEJM 的两篇文献报道了两种 mAbs 的早期临床试验， 这两种 mAbs 都是通过另一种免疫检查点蛋白 — T 细胞共抑制受体程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1)—靶向信号通路。 PD1 具有与 CTLA4 相似的结构，但是二者生物学功能及特异性不同。 CTLA4 在激活初期调控 T 细胞功能，而 PD1 则抑制活化 T 细胞的免疫应答。与 CTLA4 配体不同， PD1 的配体 PDL1 与 PDL2 主要表达于 肿瘤微环境中，在 肿瘤微环境中 PDL1 与 PDL2 长时间地暴露于抗原并介导 T 细胞抑制作用。研究人员一般认为肿瘤细胞诱导此类抑制性受体以应对免疫攻击，这一机制被定义为适应性耐 药。临床试验聚焦于两类不同的策略， Topalian 等人利用单抗直接作用于 PD1， Brahmer 等人则研究了靶向于 PDL1 的单抗。此两类试验均入组超过 200 例不同类型的肿瘤患者，最大的队列样本包括 黑素瘤及非小细胞 肺癌 (NSCLC) 患者。 两项试验均报道了惊人的持久性应答率 (抗 PDL1 组为 6–17%, 抗 PD1 组为18–28%)，特别是对 黑素瘤患者（两组分别为 17%和 28%）,并且药物相关不良事件的发生率也较低（ 3、4 级药物相关不良事件分别为 9% 和 14%）。更重要的是，抗 PD1 组中， PDL1 表达阳性的 肿瘤患者应答率为 36%。值得注意的是， NSCLC 患者的试验目的及持续性应答率也达到试验要求，而此类患者以对免疫 治疗的抗性而著名。 这是迄今为止所有类型 肿瘤中最成功的免疫治疗策略， 持久性肿瘤应答率达到 10–15%。 这些试验结果证实 PD1 信号通路在 肿瘤免疫抗性中的作用，这暗示着阻断 PD1 或 PDL1 的抗体可能成为 肿瘤免疫治疗的新标准。 作者指出这种策略可能和其他增加抗肿瘤免疫功能的治疗方法产生协同作用。关于抗 PD1 单抗的免疫学和分子学临床 2 期试验正在进行中，抗 PD1 抗体治疗 NSCLC ，黑素瘤，以及肾细胞癌的临床 3 期试验也已提上日程。