【国自然】瘤干细胞在恶性肿瘤发生发展中的作用及机理研究.docxVIP

项目名称： 肿瘤干细胞在恶性肿瘤产生展开中的作用及机理研讨 首席科学家： 卞修武 中国人民解放军第三军医大学 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部分： 重庆市科委 一、研讨内容 本项目拟展开以下三个部分内容的研讨： 榜首部分 CSCs在肿瘤产生中的作用及侵袭搬运相关分子的筛查 本部分以胶质瘤、肺癌、肝癌等肿瘤为研讨方针，要点是研讨CSCs产生及其与正常干细胞的生物学行为和遗传学特性的差异，并比较研讨高侵袭性CSCs（iCSCs）与低/非侵袭CSCs（non-invasive CSCs, niCSCs）的生物学特性、特征性标志物以及与侵袭和搬运相关的预警分子筛查，以动物肿瘤模型进行点评、以人体样本进行临床验证。详细内容包含： 研讨CSCs的新扩增办法和培育系统，使用正常（成体干）细胞、肿瘤细胞系、人体肿瘤安排、动物肿瘤模型，要点研讨CSCs的来历、生物学特性、可塑性及相关分子表达规则，要点讨论iCSCs在肿瘤产生中的作用和机理。 研讨CSCs组学特征，筛查CSCs新标志物（基因、蛋白质、miRNA等）；以高发现场病例和大样本胶质瘤临床病例为材料展开临床研讨，讨论iCSCs标志物的临床含义。 在课题组既往研讨发现的根底上，以CSCs为材料，展开肿瘤相关新基因（CUEDC2）功用、已知基因COX4和XPC新功用方面的研讨，讨论CSCs侵袭和成长的调控机理。 第二部分 CSCs与肿瘤微环境相互影响及其在肿瘤演进中的作用和机理 肿瘤演进依靠瘤细胞表型转化、侵袭性、运动、肿瘤微环境、脉管重生和免疫耐受与逃逸等事情，所以本部分拟研讨CSCs与肿瘤微环境、脉管生成（血管生成、血管构成、淋巴管生成）和免疫细胞的相互作用及调控分子，研讨CSCs尤其是其间iCSCs在肿瘤演进中的作用及其机理。 比较研讨iCSCs和niCSCs产生EMT和MET的规则和相关分子改动，讨论iCSCs表型转化在肿瘤演进中的作用及其调控机制。 研讨CSCs对内皮祖细胞、血管/淋巴管内皮细胞的影响及其在脉管重生中作用与分子机理，进一步讨论iCSCs在肿瘤微血管构筑表型异质性（T-MAPH）产生中的作用。 获取和判定CSCs在不同分解阶段的肿瘤抗原特征，研讨iCSCs的免疫原性；研讨CSCs与免疫细胞的相互作用，说明iCSCs参加肿瘤免疫耐受和免疫逃逸构成的分子机理。 使用临床不同分期肿瘤样本，研讨上述CSCs与肿瘤微环境事情的临床含义。 第三部分 以iCSCs和脉管重生为靶标的肿瘤医治新办法研讨 本部分将依据上述研讨作用，针对iCSCs和脉管重生研讨按捺肿瘤侵袭和搬运的新战略。 研制出针对iCSCs的人源化单克隆抗体，为树立检测和纯化iCSCs技能渠道以及研制依据iCSCs早诊、早治办法奠定根底。 结合项目组前期有关肿瘤病毒-基因医治的作业为根底，研讨细胞因子诱导杀伤细胞（cytokine-induced killer cells, CIK）介导溶瘤腺病毒靶向iCSCs的医治效应及其作用机理，为肿瘤医治提出一条新思路。 人工合成、挑选按捺iCSCs侵袭和脉管重生的小分子化合物，研讨对恶性肿瘤产生展开的医治效应及其机理，为创立针对iCSCs的前期医治新战略奠定根底。 二、预期方针 （一）本项意图整体研讨方针 针对肿瘤研讨范畴严重理论问题和社会需求，使用我国肿瘤高发现场和临床病例资源以及本项目组作业根底，以CSCs为切入点，在树立一系列CSCs研讨技能渠道的根底上，说明CSCs（尤其是iCSCs）在恶性肿瘤产生展开（以前期侵袭和搬运潜能为主）中的作用及其机理这一要害问题，并筛查iCSCs分子标志物和医治新靶点，为针对CSCs和脉管生成按捺侵袭与搬运的肿瘤医治奠定根底（图1）。经过本研讨，加强我国在CSCs和脉管生成研讨方面的渠道条件和人才团队建造，力求使我国在CSCs生物学和脉管生成研讨范畴取得严重打破，并促进我国在严重疾病研讨范畴的协作与崇高竞争力，推进我国肿瘤学等相关学科的展开。 图1 本项意图整体研讨思路与方针示意图 选用（支气管、肺和脑）干细胞转化模型、（肺）癌前病变、前期（肺）癌、（肺癌）搬运和（胶质瘤）复发标本，经过树立和改善CSCs分选及培育技能渠道，研讨CSCs来历、特性及其在肿瘤产生展开中的作用和机理；经过研讨CSCs与微环境、免疫细胞作用和促血管生成作用研讨肿瘤演进尤其是侵袭、复发和搬运，完结机理知道；经过侵袭和搬运潜能标志物和医治靶标的探寻，树立确诊和医治新战略，终究完结项目整体方针，满意国家需求。 （二）五年预期方针 1. 树立和完善CSCs研讨相关技能渠道：经过研讨，树立成体干（前体）细胞反常分解（转化）癌变模型，完善CSCs分选及培育技能渠道，并树立CSCs三维扩增培育新系统；树立具有功用性人体免疫系统的小鼠移植瘤模型和CSCs与免疫系