【国自然】慢性肾脏病的机制研究.docxVIP

项目名称： 缓慢肾脏病打开的机制研讨 首席科学家： 侯凡凡 南边医科大学 起止年限： 2012.1-2016.8 依托部分： 广东省科技厅 一、要害科学问题及研讨内容 1.打开性肾脏病和肾纤维化的遗传要素及其致病机制 使用已树立的人群样本，对我国常见缓慢肾脏病进行全基因组相关剖析（GWAS）；使用已树立的患者样本和家系样本，研讨肾小球足细胞骨架蛋白基因骤变/多态性及其他基因骤变与各种缓慢肾脏病及其打开的相关，并针对易感位点进行功用研讨；使用已树立的我国患者群样本，针对天然免疫补体体系和获得性免疫淋巴细胞激活分子，讨论遗传易感基因与免疫性肾脏病产生打开的相关；研讨养分要素对基因组甲基化的影响及其在缓慢肾脏病打开中的效果，以提醒我国人打开性肾脏病的高危人群和风险要素。 2.免疫性炎症对缓慢肾脏病打开和肾纤维化的促进效果及其机制 使用已树立的我国患者群样本，以狼疮性肾炎、ANCA相关性肾炎、抗GBM肾病为切入点，探究肾安排免疫炎症进程中要害的补体活化途径和堆积机制；研讨补体调度蛋白反常对补体体系功用的影响和导致免疫性炎症的机制；研讨已确认的致病本身抗体（如ANCA和抗GBM抗体）所针对的要害抗原决议簇，并寻觅与抗原决议簇分散有关的同源性蛋白或病原微生物，以提醒免疫性炎症在缓慢肾脏病打开中的促进效果及其分子根底。 3.代谢性炎症对缓慢肾脏病打开和肾纤维化的促进效果及其机制 凭借细胞模型和形式动物，体系研讨炎症对肾脏细胞胆固醇重散布、肾脏泡沫细胞构成和安排危害的机制；研讨蛋白质氧化危害对肾细胞的病理生物学活性、效果机制及对肾脏炎症和纤维化的影响；使用已树立的样本人群，研讨叶酸缺少和Hcys血症在缓慢肾脏病打开中的效果及其分子机制。以说明脂质代谢、蛋白质代谢和氨基酸代谢紊乱在代谢性炎症及肾脏病变打开中的效果和分子根底。 4.肾脏内排泄激素对肾脏危害修正和肾纤维化的调控和机制 使用髓样细胞特异性MR基因敲除小鼠，说明髓样细胞MR在肾纤维化中的调控效果及其机制；使用VDR基因敲除小鼠，清晰活性维生素D对足细胞形状、功用以及足细胞中心丝蛋白Nestin表达的调控效果；树立间质细胞特异性PGIS基因敲除小鼠，提醒COX2-PGIS-PGI2通路在肾间质纤维化中的调控效果；使用SIRT1按捺剂剖析SIRT1对足细胞、髓样细胞和间质细胞由VitD/VDR、醛固酮/MR、COX2-PGIS介导的下流生物学效果的影响，清晰SIRT1是否经过MR、VDR参加肾脏炎症和纤维化的调控。 5.肾纤维化的细胞内信号分子及基因调控 使用转基因、基因敲除等技能体系，讨论Wnt/β-catenin信号通路在肾纤维化中的效果及其机制，使用化学文库挑选并判定特异性按捺Wnt/β-catenin信号的小分子按捺物，为研制干涉肾纤维化的新药供给根据；寻觅并判定参加调控肾纤维化的、Smad3依靠的miRNAs并说明其效果机制，探究针对要害调度基因干涉肾纤维化的新途径。 6.预警或点评肾纤维化的生物标志物或靶标 在既往对缓慢肾脏病病理生理和DNA芯片研讨的根底上，结合上述研讨发现的生物标志物或要害靶标，改善PCR芯片构建技能，树立最优化的检测办法；构建根据肾纤维化病理生理机制的靶向基因芯片；经过比较剖析不同分期缓慢肾脏病患者及健康人尿液mRNA，树立打开性肾脏病的生物标志物。 使用靶向泛素化降解蛋白质技能构建与Smad3特异结合的protacs，讨论其防治肾纤维化的效果。 二、预期方针 （一）全体方针 发现我国人群与打开性肾脏病相关的易感基因及表观遗传要素；提醒免疫性和代谢性炎症对缓慢肾脏病打开和肾纤维化的促进效果及其分子机制；确认肾脏内排泄激素对肾脏危害修正和肾纤维化的调控效果及其机制；说明肾纤维化的细胞内要害信号分子及基因调控；挑选预警或点评肾纤维化的生物标志物。获得一批原创性效果；找到新的避免缓慢肾脏病打开的干涉途径；在肾脏病研讨范畴，培育一批临床和根底严密结合、习惯―转化性研讨‖的新式复合型人才。 （二）五年预期方针 完结IgA肾病的GWAS剖析；说明肾小球足细胞骨架蛋白基因骤变/多态性及其他基因骤变与各种缓慢肾脏病打开的相关和易感位点的致病效果；发现我国人与打开性肾脏病相关的新易感基因； 提醒天然免疫补体体系和获得性免疫淋巴细胞激活分子的遗传变异与免疫性肾脏病打开的相关；说明Hcys血症对基因组甲基化的影响及其在缓慢肾脏病打开中的效果，为我国人缓慢肾脏病打开和肾纤维化的预警和风险点评供给理论根据。 发现与我国常见缓慢肾脏病产生打开相关的首要免疫学要素；清晰肾脏免疫炎症进程中补体体系活化的要害途径及其堆积机制；提醒补体调度蛋白反常对补体体系功用的影响和导致免疫性炎症的机制；找到首要致病本身抗体的要害抗原决议簇和与抗原决议簇分散有关的同源性蛋白或病原微生物，为干涉免疫性炎症、