【国自然】风湿关节炎发病的免疫学机制及其干预策略的研究.docxVIP

项目名称： 类风湿关节炎发病的免疫学机制及其干涉战略的研讨 首席科学家： 栗占国 北京大学 起止年限： 2010年1月-2014年8月 依托部分： 教育部 一、研讨内容 拟处理的要害科学问题包含： 从RA发病进程的各环节，深化讨论RA发病的免疫应对及调控机制，寻觅其间要害性分子，为RA前期确诊和免疫干涉新战略的研讨奠定根底。本项目将严密环绕这一要害问题，从RA本身抗原判定和特征性润饰特征、RA特异性本身免疫反响及负调控机制、滑膜炎症和骨损坏的新分子机制以及免疫遗传学等方面临RA发病的免疫学机制进行系统研讨，并在此根底上，寻觅立异性及特异性的RA前期确诊和免疫干涉的新办法。 首要研讨内容包含： RA相关新式本身抗原判定及润饰特征研讨：在前期组学根底上，对本团队分道扬镳发现的新RA本身抗原进行表位功用、HLA-DRB1结合特性、T细胞活化、关节炎诱导才干等试验研讨，并对这些新抗原的翻译后润饰特征以及润饰后抗原功用的改动进行系统剖析，从分子、细胞、动物、RA患者外周血等不同层面论述上述新抗原在RA中的致病作用，使RA发病机制研讨在分子水平上取得突破性开展。 RA的本身免疫应对机制研讨：本项目组长时间从事RA本身免疫应对机制研讨，在老练的免疫学研讨渠道根底上，对立原特异性T细胞的本身免疫应对机制进行深化研讨，以项目组前期作业发现的新抗原为模型，系统讨论抗原特异性T细胞抗原表位诱导的T细胞活化、新发现的T细胞外表分子免疫应对调控机制等原创性研讨，为RA本身免疫应对新机制研讨供给重要试验根据。 RA相关炎症及免疫损害机制：在前期原创性研讨根底上，从滑膜炎症的发动、开展及骨损坏等不同阶段，在分子、细胞及一系列基因敲除动物层面，运用抗体阻断、RNA搅扰和基因转染等办法深化研讨Th17与滑膜细胞的彼此作用，系统论述Th17细胞调控滑膜炎症和骨损坏的分子通路，为发现RA相关炎症及免疫损害的新机制，寻觅RA新式医治靶点供给根据。 RA细胞免疫负调控机理研讨：调理性T细胞、间充质干细胞等具有按捺功用的免疫细胞和小分子是近年来新发现的本身免疫负调控的重要靶标，在RA中的功用及作用机制研讨还刚起步。本项目组前期对上述负调控机制在RA中的作用进行了很多研讨。在前期作业根底上，本项目运用咱们独有的转基因动物渠道和足够的临床样本来历，对不同亚型调理性T细胞在CIA及RA患者发病进程数量和功用的反常以及免疫负调控机制、间充质干细胞对CIA及RA患者T细胞活化的按捺作用进行了深化讨论。并在前期芯片挑选作用根底上，对咱们发现的新的RA相关小分子进行研讨，讨论其对各种免疫细胞增殖和分解功用以及胶原性关节炎产生开展的影响。上述新式免疫负调控机制的深化研讨将为RA免疫干涉战略供给新的靶向。 RA易感基因及前期确诊靶标研讨：本团队分道扬镳树立了先进的RA遗传易理性研讨渠道，本项目从RA易感基因判定、单核甘酸多态性和拷贝数多态性剖析等层面临RA发病的免疫遗传学机制进行系统研讨，进一步大样本剖析前期发现的RA易感基因的遗传特性和致病机制。除了易感基因可做为确诊靶标外，本研讨团队前期作业发现的一系列血清蛋白或抗原，乃至小分子等均可做为新式确诊靶标用于RA临床，本项目将对上述新的血清蛋白标志分子或抗原进行大样本研讨，为其用于临床确诊靶标供给重要试验根据。 RA干涉新战略的研讨：本项目组成员既往环绕上述RA发病的各环节进行了很多的原创性研讨。在前期研讨根底上，本项目运用独有的一系列转基因动物模型，从RA本身免疫反响的发动、调控、炎症反响及骨损坏等四个要害环节规划免疫干涉战略，并进行体内试验，以传统缓解病变抗风湿药（DMARDs）为对照，对不同环节的免疫医治办法的作用及机制进行系统研讨，为RA临床医治靶向研讨供给新的思路。 上述首要研讨内容紧紧环绕要害科学问题，从RA的本身免疫应对发动、反常免疫应对及炎症和安排损坏等不同阶段深化讨论RA发病的免疫学机制，并对RA临床确诊新靶标和免疫干涉新办法进行研讨，是各课题亲近相关的系统性的根底和临床根底研讨作业，根底与临床有机结合，有望全面系统地论述RA发病各环节的要害性分子，并使我国RA的立异性研讨到达崇高前沿水平。 二、预期方针 本项意图整体方针： 在本项目组已有的前期作业作用和根底之上，针对RA发病的不同环节，讨论RA易感基因、本身抗原特征、本身免疫反响及免疫调控机制、炎症和骨损坏产生开展机制，极大推动RA致病的免疫学机制的知道，构成新的RA免疫致病机制理论；经过前期确诊靶标及免疫干涉办法的研讨，处理RA前期确诊和免疫干涉办法中的要害问题，使我国RA的根底研讨和临床确诊与医治上构成自己的特征，到达崇高水平。 五年预期方针: 系统剖析前期作业中新发现的RA易感基因、特征性SNP和CNP基因位点在我国人群RA患者中的遗传易理性，并对其参加致病的