【国自然】干细胞分裂模式和干细胞干性维持的机制研究.docxVIP

项目名称： 干细胞割裂形式和干细胞干性保持的机制研讨 首席科学家： 高维强 上海交通大学 起止年限： 2012.1至2016.8 依托部分： 教育部 上海市科委 一、要害科学问题及研讨内容 拟处理的要害科学问题 面临我国生命医学科学的严重需求和干细胞研讨的应战，结合咱们前期的研讨根底，本项目拟要点环绕干细胞割裂形式的产生、调控和动态机制及其在正常和病理进程中的含义这一中心内容，处理如下要害科学问题： 以对称和不对称割裂为新的切入点，研讨哺乳类安排干细胞干性保持这一重要生物学课题。 从机理上说明对称和不对称割裂、细胞周期、miRNA、蛋白质润饰之间的联络，及其怎么调控干细胞的干性保持。 发现新的调控干细胞对称和不对称割裂的要害分子，为临床疾病的诊治供给线索。 首要研讨内容 干细胞割裂形式对干细胞干性的调控机制：调查哺乳类上皮安排(前列腺、脑、内耳)在发育及病变进程中的干细胞割裂形式，研讨及验证已知的和新发现的不对称割裂的要害分子的调控机理及其效果，包含与特异信号转导通路分子的联络。 细胞周期调控干细胞干性的取得及其机理：从干细胞多能性取得与细胞周期、割裂形式之间的联络与调控机理着手，结合影响细胞割裂形式、细胞周期改动的要害因子研讨，从干性取得的视点逆向解读干细胞的干性与细胞周期、割裂形式之间的联络与调控机理，并在此体系中研讨要害因子经过调理细胞周期来决议细胞命运的或许机制。 miRNA和蛋白质润饰在干细胞对称和不对称割裂进程中的效果及机理：剖析miRNA 302/367集群、let-7和组蛋白润饰HDAC对干细胞割裂形式调控干细胞干性取得和保持的影响；判定let-7缺失、miRNA 302/367集群表达和HDAC按捺诱导多能干细胞的特异靶信号基因；使用miRNA启动子陈述体系验证新旧调控干细胞对称不对称割裂的要害分子对干细胞干性取得和保持的效果；使用蛋白质组学技能和质谱技能体系剖析组蛋白润饰与干细胞对称和不对称割裂的联络。 运用果蝇和线虫研讨调控干细胞对称和不对称割裂的新机制:挑选调控对称和不对称割裂的新因子，使用遗传学、细胞生物学、生物化学及分子生物学等办法，在果蝇和线虫中论述这些新因子的效果机制及调控网络，为哺乳类干细胞对称/不对称割裂机理研讨供给新的研讨方向及理论根据。 二、预期方针 （一）全体方针 瞄准国家战略需求和崇高干细胞科学研讨前沿，针对干细胞对称和不对称割裂调控干细胞干性取得和保持这一中心问题，运用哺乳类上皮干细胞、类器官体外重建体系、诱导多能干细胞重编程体系和病变安排培育等体系和办法，体系研讨干细胞对称和不对称割裂、细胞周期、miRNA、蛋白质润饰与干细胞干性保持之间的相互联络，说明其怎么经过特异的信号通路影响干细胞的干性保持，提醒干细胞不对称割裂和细胞周期在安排发育、再生修正及病理改动进程中的效果机制；运用果蝇和线虫等形式动物，验证调控干细胞对称/不对称割裂的要害分子的全体功用，并探寻新的因子，剖析其在哺乳类的同源功用和分子机制，完善和树立哺乳类干细胞割裂形式的分子机理模型。经过本项意图施行使我国在干细胞干性保持研讨的相关范畴到达崇高领先水平。隔阂，以本项目施行为要害，促进干细胞生物学、发育生物学、遗传学、生物化学、印象学研讨的联接和拓宽，培育一批优异的交叉学科研讨人才。 （二）详细方针 以哺乳类安排为研讨方针，运用前列腺、脑、内耳体外培育体系，采纳高分辩显微技能，实时追寻干细胞割裂形式，解析割裂形式与干细胞干性保持在正常发育和安排病变进程中的分子生物学效果及含义。 全面剖析重编程整个进程中的细胞周期改动及其割裂形式，并在此体系中研讨要害因子经过调理细胞周期来决议细胞命运的机制。 说明特异miRNA、蛋白质润饰相关因子、信号转导途径和根据果蝇和线虫形式动物中已知的和新发现的要害分子之间的相互效果联络，描绘它们调控干细胞干性保持的机制图。 使用果蝇和线虫形式动物遗传学挑选渠道，发现若干新的调控干细胞割裂形式和干细胞干性保持及取得的要害分子，承认与哺乳类相应的同源基因在前列腺、脑、内耳安排中的效果。 取得具有崇高影响的原创性效果，在崇高重要学术刊物上宣布高水平论文 30-50篇。在Cell、Nature、Science及其系列杂志上宣布3至5篇崇高尖端学术论文。申请专利 10项。 培育国家杰出青年基金取得者1-2人，培育一批具有崇高竞争力的优异中青年研讨人员和后备人才，为我国干细胞割裂形式和干细胞干性保持研讨的高水平、可持续展开供给支撑。 三、研讨方案 学术思路干细胞干性保持包含自我更新及分解潜能，与割裂形式直接相关。干细胞对称和不对称割裂是干细胞干性保持的中心问题，经过对称割裂扩大干细胞池或分解的细胞数目，经过不对称割裂保持干细胞数量及干性，隔阂产生分解的子细胞。干细胞割裂形式的反常往往导致许多临床疾