品质管理质量控制原料药质量控制研究案例分析及技术要求.docxVIP

PAGE / NUMPAGES 此处是大标题样稿字样十五字以内 主要内容 ?原料药质量控制的意义 ?原料药质量控制内容 ?对照品来源及质量标准 ?稳定性研究 ?总结 原料药质量控制的意义 ?药品质量确保安全性有效性内在品质关键 ?质量标准论证、揭示安全、有效、可控技术指标体系 ?质量标准终点控制、生产过程控制相结合内容 工艺研究有效期确定结构研究药品质量贮藏条件特性研究 工艺研究 有效期确定 结构研究 药品质量 贮藏条件 特性研究 包材选择质量标准 包材选择 质量标准 质量控制内容 ?3.2.S.4.1质量标准 ?3.2.S.4.2分析方法 ?3.2.S.4.3分析方法的验证 ?3.2.S.4.4批检验报告 ?3.2.S.4基.本5内质容量标准制定依据 技术要求 质量标准-基本内容 3.2.S.4.1 技术要求 ?放行标准 企业内控标准 ?货架标准 批准或拟定的法定标准 ?放行标准高于货架标准 ?给药途径、制剂不同特点制定相应的质控要求 ?质控水平不低于国内外同品种法 定标准 案例分析 案例分析 案例分析 案例分析 案例分析 案例分析 技术要求 ?物料来源及质控 ?关键步骤及中间体质控 ?原料药晶型 ?粒度 原料药-物料控制 起始原料： 来源可商业化（2-3家提供商） 内控标准及验证 合成工艺 残留溶剂 潜在杂质 溶剂及其他物料 提高收率、产品质量、易除去、易回收、绿色环保 贵金属回收利用、溶剂回收套用、母液的回收套用 3.2.S.2.3物料控制 其他物料的质控 溶剂质控 原料药 原料药-关键中间体 ?关键工艺 关键工艺对终产品质量、工艺参数产生较大影响,设备参数、生产能力 ?关键工艺步骤及参数需控制 ?投料比、反应温度、时间、拆分剂、纯化条件等 ?中控方法 ?反应终点、中间体质控及简单验 证 案例分析 工艺流程图 工艺描述-工艺参数 工艺描述 工艺研究及主要参数风险评 估 中间体1有机杂质列表分析 中间体1小试质控 中间体1内控标准 原料药-晶型 ?不同溶剂结晶后晶型对比 制成制剂后与原研溶出度一致性研究 ?晶型稳定性研究 ?研磨、高温、高湿、光照放置 10天后测定晶型 ?长期留样及加速试验晶型比较 ?方法电镜、X-粉末衍射 案例分析 案例分析 原料药-粒度 ?激光粒度分析仪测定D90、D50 、D10 ?筛分仪筛目数 ?难溶于水药物对粒度控制 一般大于80目 案例分析 案例分析 分析方法3.2.S.4.2 ?基本内容 ?制定项目具体检测方法 ?质量和稳定性研究中使用,但未定入质量标准分析方法 ?方法的描述 技术要求1 ?检测操作规程和关键点细化、具体,保证分析结果准确、可靠、重现。 ?分析方法选择原则 ?常规检测项目：药典附录收载方法（水分、干燥失重、重金属、炽灼残渣等） ?有关物质、含量：HPLC法或 案例分析 ?盐酸伐昔洛韦 ?TLC法—中间体E、副产物F、G ?HPLC法—杂质A、B、C、D、等7个特定杂质 技术要求2 ?单一原料药含量测定采用容量法 ?容量法应测定的是有效的活性主体部分,不是非活性的酸根或金 NaOH中和滴定法 属离子部分 Or 高氯酸非水滴定法 分析方法的验证3.2.S.4.3 基本内容 方法学研究与验证 验证依据：指导原则、ChP附录 结果：方法、数据、表格、图谱 技术要求 ?方法建立 ?说明方法来源及建立的研究内容 ?国外药典同类品种分析方法优势和对比 ?新建方法为文献或药典方法的修改、充分依据,说明文献缺陷, 列表说明。 含量测定方法验证 含量测定方法验证 有关物质验证 有关物质验证 异构体方法验证 异构体方法验证 残留溶剂方法验证 残留溶剂方法验证 案例分析 ?采用新建方法与USP、EP、 ChP方法比较了分离度效果、杂质个数 ?通过强制降解试验比较杂质个数及杂质总量 分离度效能比较 新方法与USP方法杂质检出效能比较 杂质控制针对性 ?国内外药典、国家标准最高要求 ?控制已知杂质、明确未知特定杂质、非特定杂质及总杂质 ?进行毒性杂质、一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂控制 ?无法鉴定的新增杂质和超量杂质, 提供结构依据和可归属母体化合 潜在杂质在成品中检测汇总 方法学验证一般原则 ?原则上各检测项目的分析方法, 均需要进行方法验证。 ?根据检测项目的要求进行方法验证的内容 结合所采用分析方法的特点确定。 ?同一分析方法用于不同检测项目有不同的验证要求。 方法学验证项目与内容 ?专属性 ?线性、范围、准确度、精确度、检测限、定量限、耐用性、系统适用性等。 ?灵敏度 ?准确度 ?精密度 专属性 鉴别—确证化合物特征性,能与可能共存物或结构相似化合物区分。 杂质检查：典型图