表观遗传学和人类疾病教学提纲.pdfVIP

表观遗传学与人类疾病 张永彪， 褚嘉祐 （中国医学科学院 中国协和医科大学 医学生物学研究所 遗传室，昆明 650118 ） GeneTex超过 10 年小鼠单克隆 杂交瘤技术 , 国际领先的抗体生产线 ! 快来申请多种抗体试用装 表观遗传是指 DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其 它可遗传物质发生的改变， 即基因型未发生变化而表型却发生了改变， 且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。 表观遗传改变从以下 3 个层面上调控基因的表达， DNA修饰： DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因 处于不同的修饰状态；蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控；非编码 RNA的调控： RNA可通过某些机制实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控，如 RNA干扰(RNAinterference,RNAi) 。表观遗传 学研究包括染色质重塑、 DNA甲基化、X 染色体失活，非编码 RNA调控 4 个方面，任何一方面的异常都将影响染色质结 构和基因表达，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和 DNA的改变所不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这 就为疾病的治疗提供了乐观的前景。本文对表观遗传四个方面的研究进展以及表观遗传疾病的发病机制进行分析和总结。 1 染色质重塑与人类疾病 核小体结构的存在为染色质包装提供了便利，但 DNA与组蛋白八聚体紧密结合却为基因的表达设置了障碍，要打 破这一障碍获得有活性的染色质结构，可通过染色质重塑来实现。染色质重塑是指在能量驱动下核小体的置换或重新排 列。它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基础转录装置和启动子的可接近性。染色质重塑的发生和组蛋白 N 端尾巴修饰密切相关，尤其是对组蛋白 H3和 H4 的修饰。修饰直接影响核小体的结构，并为其它蛋白提供了和 DNA作用 的结合位点。染色质重塑和组蛋白修饰均由各自特异的复合物来完成， 两者发生的先后顺序与启动子序列的特异性有关； 后与启动子结合的复合物有助于维持两个复合物与启动子的稳定结合，且两复合物又可相互加强对方的功能。染色质重 塑复合物、组蛋白修饰酶的突变均和转录调控、 DNA甲基化、 DNA重组、细胞周期、 DNA的复制和修复的异常相关，这些 异常可以引起生长发育畸形，智力发育迟缓，甚至导致癌症。 1.1 ATP 依赖的染色质重塑与人类疾病 染色质重塑复合物依靠水解 ATP提供能量来完成染色质结构的改变，根据水解 ATP的亚基不同，可将复合物分为 SWI/SNF复合物、 ISW复合物以及其它类型的复合物。这些复合物及相关的蛋白均与转录的激活和抑制、 DNA的甲基化、 DNA修复以及细胞周期相关。 ATRX、ERCC6、SMARCAL1均编码与 SWI/SNF复合物相关的 ATP酶。 ATRX突变引起 DNA甲基化异常导致数种遗传性 的智力迟钝疾病如： X 连锁 α- 地中海贫血综合征、 Juberg-Marsidi 综合征、Carpenter-Waziri 综合征、Sutherland-Haan 综合征和 Smith-Fineman-Myers 综合征，这些疾病与核小体重新定位的异常引起的基因表达抑制有关。 ERCC6的突变将 导致 Cerebro-Oculo-Facio-Skeletal 综合征和 B 型 Cockayne 综合征。前者表现为出生后发育异常、神经退行性变、进 行性关节挛缩、夭折；后者表现出紫外线敏感、骨骼畸形、侏儒、神经退行性变等症状。这两种病对紫外诱导的 DNA损 伤缺乏修复能力，表明 ERCC6蛋白在 DNA修复中有重要的作用。 SMARCAL1的突变导致 Schimke 免疫性骨质发育异常，表 现为多向性 T 细胞免疫缺陷，临床症状表明 SMARCAL1蛋白可能调控和细胞增殖相关的基因的表达。 BRG1、SMARCB1