硼氢化钠还原法合成2―环丙基―4―4―氟苯基喹啉―3―甲醇.docxVIP

硼氢化钠还原法合成 2—环丙基一4—4—氟苯基喹 啉一3 —甲醇 匹伐他汀 （Pitavastatin ）是新一代人工合成的降血脂类药 物，具有强效降脂、预防心血管疾病、抗炎、促进血管生成等多 种药理作用，且与其他他汀类药物相比具有剂量小、毒性低、作 用时间强、耐受性好和安全性好等特点，因而被称为“超级他 汀”，具有广阔的市场前景 [1] ，[2] 。本文主要研究合成匹伐他 汀药物的关键中间体——2 - 环丙基 -4- （ 4-氟苯基） 喹啉-3- 甲醇 的合成。目前，其合成方法一般是将 2- 环丙基-4- （ 4-氟苯基） 喹啉-3- 羧酸甲酯还原为羟甲基制得（如图 1）。文献报道一般 采用二异丁基氢化铝（DIBAL-H）或LiAIH为还原剂[3] , [4], 收率较高， 但所用还原剂易燃易爆且价格昂贵， 反应过程中需无 水无氧操作、冰浴低温、惰气保护等苛刻条件，增加能耗和设备 成本，同时还原反应后处理时产生大量废水，环境污染压力大。 还有文献报道用KBH/ZnCI和KBH4/MgCI等还原体系合成2-环丙 基-4- （ 4-氟苯基）喹啉-3-甲醇⑸，[6]，但KBH/ZnCI体系还 原剂用量大，且收率较低；KBH/MgCl体系虽然克服了还原剂用 量大的缺点，但使用混合溶剂，后处理繁琐，生产成本较高。以 上这些方法均不适合工业化大规模生产。 我们选用硼氢化钠（NaBH/MgCI还原体系还原2-环丙基4 （4-氟苯基/喹啉-3-羧酸甲酯，考察不同粒径的 NaBH4对还原 反应的影响， 减少还原剂的用量而且操作大大简化， 产品回收率 高、质量好，具有较高的工业应用价值。 NaBH乍为一类经典的 还原剂，被称为“万能还原剂”，具有使用方便、温和、价格低 廉、性能稳定及选择性好的特点， 使其在有机合成和工业中得到 广泛应用。通常，NaBH勺还原活性比较低，一般只能还原醛、 酮和亚胺，不能还原羧基，然而研究开发的 NaBH复合体系则可 以有效实现这一还原，有关文献对此做了详细报道 [7] 。但 NaBH 的粒径对还原反应的影响鲜见文献报道。本文考察不同粒径的 NaBH寸2-环丙基-4- （4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯还原反应的 影响， 确定最优反应条件， 对 2- 环丙基 -4- （ 4- 氟苯基） 喹啉 -3- 甲醇工业化生产具有重要的指导意义。 1 . 实验 主要试剂和仪器 仪器：岛津QP-2010裂解气质联用仪（电子轰击电离）； Bruker Advanee 400型核磁共振仪（TMS乍内标，CDC13作溶剂）； WRS-1数字熔点仪（温度计未经校正）。 试剂：NaBH4为山东国邦药业生产，其他试剂均为市售 AR 2- 环丙基 -4- （4-氟苯基）喹啉 -3- 羧酸甲酯（ 2）的合 成 按照相关文献[8]，以2-氨基-4 ? ?q-氟二苯甲酮为原料， 浓硫酸为催化剂与 3-环丙基-3- 氧代丙酸甲酯缩合制得 2-环丙 基-4- （4-氟苯基）喹啉-3-羧酸甲酯，收率90%熔点124-126C。 MS-El（m/z） : 322。HNMR400 MHz CDCI3） , 5 （ppm） : 0.90-1.04 （ m， 2H）， 1.25-1.30 （ m， 2H）， 2.50 （ m， 1H）， 4.65 （ s， 2H）， 7.05 -7.27 （ 6H， m）， 7.45-7.60 （1 H， m）， 7.80-7.90 （ 1 H ， m）。 2 . 结果与讨论 2.1 硼氢化钠粒径影响 NaBH4还原酯基一般用量大，需分批多次加入，操作不便， 成本较高，反应速率慢，收率不高。通过考察不同粒径的 NaBH4 对还原酯类化合物的影响，发现粒径在一定范围内的 NaBH能更 有效地还原酯类化合物，且具有专一性。以四氢呋喃为溶剂，当 n （化合物2）： n （NaBH : n （无水氯化镁）=1: 1: 1时，NaBH 粒径对 2-环丙基 -4- （4-氟苯基）喹啉 -3- 羧酸甲酯的转化率有 明显影响。其中NaBH粒径为50-100目时，因表面积较小，不能 有效地和无水氯化镁形成络合物， 还原能力较弱， 即使延长反应 时间，原料反应也不完全；粒径为 100-150 目时，原料能在 3-4 h反应完全，且收率高，无明显副反应；粒径为 150-200目时， 原料反应完全，但出现副反应，收率降低；当粒径大于 200 目， 反应 30 min-1h 完成，但喹啉环发生开环反应，收率只有 50%。 无机盐 国内外文献报道了诸多路易斯酸都能有效增加 NaBH的还原 能力，扩大了 NaBH的应用范围。本文考察了无水氯化镁、无水 氯化锌、无水氯化铝三种无机盐对还原反应的影响。结果发现， 三种无机盐都能有效增加 NaBH的还原能力，但无水氯