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药品生产验证指南 1 企业一般可将以下各条作为本企业的标准 1 必须制订验证总计划并按计划实 施验证。 2 有完整的验证文件并经过批准这是质量管理部门决定产品是否准予投 放市场的先决条件。 3 须根据有关法规、用户的要求建立验证合格的标准。标准 应当量化。以量化的标准来评估验证。 4 验证方案应包括验证目标、方法、合格 标准。验证方案应经质量管理部门批准后方可实施。 5 系统、设备、计算机、工 艺、公用工程、仪器仪表应根据批准的安装确认方案 IQ 进行确认。 6 必须根据批 准的运行确认方案 OQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表进行运 行确认。运行确认应当有运行时间的要求。运行确认的结果应由质量管理部门审核 并批准。 7 必须根据批准的性能确认方案 PQ 对系统、设备、计算机、工艺、公用 工程、仪器仪表进行确认。性能确认应当在常规生产的环境条件或等同的生产条件 下进行。 8 除特殊情况质量管理部门有权作例外处理外产品验证的批号不得少于 3 批所生产产品必须符合验证方案中规定的合格标准。此外产品验证所用的系统、设 备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均必须有适当的验证文件。 9 定期进行 预防性维修、校正、校验并有相应记录是进行验证的重要条件。厂房、设施、各种 系统的竣工图应当准确并应及时更新。 10 规定验证文件的保存期限。除符合保存 期的要求外验证文档还应符合安全可靠及具有可追溯性。 11 系统、设备、计算 机、工艺、公用工程、仪器仪表均须有批准的操作规程人员须经适当培训。 12 与 产品接触的系统、设备、工艺、公用工程、仪器仪表及相关的显示、控制、记录用 的计算机均应列入清洁验证方案进行验证。 13 原辅包装材料、半成品、成品的定 量试验方法必须经过验证。 14 已验证系统作必要变更时均需由负责再验证的人员 仔细审核。与变更相关并具有可追溯性的变更审查及批准文件均应归档。 15 关键 系统、设备、计算机、工艺、公用工程、仪器仪表均应定期监控、检查、校正、试 验以确保其已验证过的状态。 2 验证的分类及适用条件 验证基本上分为三大类 : 前验证 Prospective Validation 、回顾性验证 Retrospective Validation 、再验 证 Revalidation 。在企业验证的实践中验证还存在另一种形式同步验证 Concurrent Validation 。每种类型的验证活动均有其特定的适用条件。 前验证 前验证通常指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证。通常用于产品要求高但没历史资料、缺乏历史资料靠生产控制、成品检查不足以确保重现性、产品质量的生产工艺、过程。无菌产品生产所采用的灭菌工艺如蒸汽灭菌、干热灭菌、无菌过滤应进行前验证因为药品的无菌不能只靠最终成品无菌检查的结果来判断。对最终灭菌产品而言我国和世界其他国家的药典一样把成品的染菌率不得超过百万分之一作为标准对不能最终灭菌的产品而言当置信限设在 95 时产品污染的水平必须控制在千分之一以下。这类工艺过程是否达到设定的标准必须通过前验证——物理试验及生物指示剂试验来验证。 必须有可靠的手段在系统出现异常的微生物污染时使污染受控。冻干剂生产用的中小型配制设备的灭菌灌装用具、工作服、手套、过滤器、玻璃瓶胶塞的灭菌以及最终可以灭菌产品的灭菌冻干剂生产相应的无菌灌装工艺都属于前验证的类型。前验证是这类产品安全生产的先决条件因此要求在有关工艺正式投入使用前完成前验证。 新品、新型设备及其生产工艺的引入应采用前验证的方式不管新品属于哪一类剂型。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件它是一个新品开发计划的终点也是常规生产的起点。对于一个新品及新工艺来说应注意采用前验证方式的一些特殊条件。由于前验证的目标主要是考察并确认工艺的重现性及可靠性而不是优选工艺条件更不是优选处 方。因此前验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺开发资料。从现有资料 的审查中应能确信 ? 配方的设计、筛选及优选确已完成 ? 中试性生产已经完成关键 的工艺及工艺变量已经确定相应参数的控制限已经摸清 ? 已有生产工艺方面的详细技术资料包括有文件记载的产品稳定性考察资料 ? 即使是比较简单的工艺也必须至 少完成了一个批号的试生产。 此外从中试放大至试生产中应无明显的“数据漂移”或“工艺过程的因果关系发生畸变”。为了使前验证达到预计的结果生产和管理人员在前验证之前进行必要的培训是至关重要的。其实适当的培训是实施前验证的必要条件因为它是一项技术性很强的工作。实施前验证的人员应当清楚地了解所需验证的工艺及其要求消除盲目性否则前验证就有流于形式的可能。由于没有将影响质量的重要因素列入验证方案或在验证中没有制订适当的合格标准结果验证获得了一大堆