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大容量注射剂生产过程中不溶性微粒的控制 0 引言 大容量注射剂也称大输液，属于临床上很常见的药物制剂， 药物利用静脉滴注进入患者血液， 因为过程中没有吸收作用， 因 此具有显著的效果。 然而假如静脉输液中夹杂了不溶性微粒等其 他一些杂质，这对于患者的生命安全而言，会产生巨大的影响。 微粒的控制是输液质量控制的关键构成要素， 在大输液的生产过 程中必须被特别的注意 [1] 。 不溶性微粒的构成以及危害性 大多数的不溶性微粒通常是一些无法代谢物质， 一旦其直径 在 60um 之下，肉眼很难发现，即便是一些合格的产品中或多或 少都会被微粒污染。微粒的主要是由碳酸钙，氧化锌，以及玻璃 屑等其他一些类似的物质构成。 因此其对于输液会产生一些不利 反应，譬如热原反应，过敏反应以及其他静脉炎等相关的病症。 输液生产中导致微粒污染的因素 具体来看，其污染的主要因素可以从以下方面进行入手分 析：首先是不合适的过滤装置以及操作措施， 滤膜比较薄的情况， 一旦滤膜两边的压力出现巨变的话，很容易使得滤膜出现破裂， 降低过滤的成功率； 其次是容器的因素， 使用一些老旧的输液瓶 以及容器没有清洗干净的话， 都会出现一定程度的微粒污染。 另 外胶塞的质量对于输液微粒的质量也有显著的影响。 尽管目前塑 料输液袋主要由聚氯乙烯膜制作的， 但是其中含有大量的增塑剂 以及稳定剂， 同时塑料具有透水性的特点， 因此过程中也会产生 较多的不利因素； 最后是生产环境， 灌装机上同药液相接触的容 器，关键不干净，灌装间空气蕴含大量的尘粒，在一定程度对产 品的质量造成影响 [2] 。 大输液中微粒的控制措施和手段 具体可以以下方面入手进行控制： 首先选择优良的原材料同 时经过科学的处理， 输液瓶在使用之前， 必须使用一定的洗涤剂 进行清洗， 同时使用过滤膜将过滤的水对其进行清洗。 胶塞对于 输液的微粒影响也比较大， 因此在胶塞的选择上， 应该选择一些 化学稳定性强的卤化丁基胶塞。 现多为氯化或溴化丁基胶塞， 在 使用之前进行相关的处理。 一般用注射用水漂洗， 在漂洗时防止 过度清洗。为防止药物与胶塞发生反应， 可以使用加膜丁基胶塞， 使薄膜把胶塞同药液进行隔离。以此来降低微粒污染的概率。 其次是选择适宜的滤器并， 同时科学操作， 过滤是清除微粒 的关键方法，在过滤过程中使用微孔滤膜能够更好的控制微粒。 滤膜滤器应该具备较好的密封性能，结构简便这样有助于清洗， 更换滤膜。微孔滤膜在使用之前，必须在蒸馏水中进行润湿，同 时清洗附着在膜表层的微粒以及尘埃。 滤膜在滤器内的安装必须 要确保严密， 这样能够在一定程度上避免滤液渗漏现象； 一旦当 液体通过滤膜时， 应该把膜表层的气体从排气阀中排尽， 这样才 能确保药液的顺畅性。 另外为了保障过滤的效果， 目前都会在生 产前后进行过滤装置的严密性检验 [3] 。在生产过程中，对最终 接触药液的包材和器具的清洗液均用微孔滤膜过滤， 防止清洗液 带来的污染。 再其次是较好的生产设备以及条件， 通常来看， 贮水以及配 料用容器等应该使用 316L 不锈钢制品，如果使用其他装置时， 也应该确保其非常稳定的化学性质，防止同药物形成化学反应。 生产前后都应该进行严格的清洗， 最大限度的设备管道的干净以 及整洁性。 然后是洁净区环境的控制：首先是依据多样化的生产过程， 严格进行细化， 使用全新的空气洁净技术， 以此来降低微粒的污 染程度。 其次减少操作人员对洁净区工作环境的影响。 人是无菌 环境最大的污染源，在洁净区工作的人员及操作室内人员的多 少，操作动作的幅度及工作服的式样、质地、穿戴等对微粒和细 菌的含量有明显的影响。 维护好洁净区环境除要保持好洁净区环 境卫生外，还要做到以下两个方面： 严格控制洁净工作服的式样、 质地、穿戴、清洗、灭菌周期等；严格控制操作人员数量，特别 是短时间操作人员的聚集；约束人员的行为，防止跑动，从而保 证洁净区的净化级别， 防止短时间内洁净环境不合格， 而无法监 控。影响产品质量。最后是悬浮粒子数的控制。严格控制洁净室 与相邻房间之间的压差同样是保证生产房间空气洁净度的重要 环节。虽然GMP2O10修订版没有对相邻房间之间的压差作硬性规 定，但也谈到对污染不一的洁净房间进行压差控制。 洁净室与室 外压差应大于 10 帕斯卡，且送风、回风和排风系统的启闭应联 锁并按顺序操作， 这样可以避免空气倒流， 减少低级别尘埃对洁 净室环境的污染。 每次生产前及一定的生产周期后须对清洁后的 洁净室在静态条件下进行尘埃粒子数的检测， 以评价和掌握洁净 室尘埃粒子的含量。 最后是药液的过滤，这是大输液生产过程中清除微粒杂物， 确保输液质量的关键程序。 通常在大输液生产过程中， 主要使用 浓配液，稀配液以及药液终端的层次过滤方法。 4