生物药前沿研究系列之RNA靶向药物.docx

目录索引 一、前言 6 二、RNA 靶向药物：有望成为继小分子药物、抗体药物之后的现代新药第三次浪潮 11 （一）反义寡核苷酸（ASO）：当前获批上市数量最多的 RNA 靶向药物 15 （二）小干扰RNA（SIRNA）：靶向特异性强且效力高，未来前景广阔 18 （三）微小 RNA（MIRNA）：基于内源性 RNAI 机制的基因沉默途径 20 （四）核酸适配体（APTAMER）：可通过三维结构作用于胞外或胞膜多个靶标 22 （五）小激活RNA（SARNA）：具有介导转录基因激活的作用 22 （六）单链引导 RNA（SGRNA）：CRISPR/CAS9 系统中的核心组件 23 三、RNA 靶向药物设计策略与生产工艺优化 27 （一）安全性与疗效是 RNA 靶向药物设计与开发所面临的主要挑战 27 （二）稳定性化学修饰提升药物安全性与效力，大幅拓展药物治疗窗口 28 （三）递送系统有效提升靶向性和生物利用度，局部给药可作为可选路径之一 31 （四）BERAS 代表着RNA 靶向药物的生产工艺优化方向 36 四、小分子 RNA 靶向药物 37 （一）小分子RNA 靶向药物研发仍处于早期阶段，药物设计仍在探索中 37 （二）EVRYSDI：全球第一个获批上市的小分子 RNA 靶向药物 40 五、代表公司 40 （一）IONIS PHARMACEUTICALS：全球 ASO 药物龙头 41 （二）SAREPTA：多技术平台布局的生物科技公司 43 （三）ALNYLAM：全球 SIRNA 药物研发领先者 45 （四）ARBUTUS BIOPHARMA：专注于治疗 HBV 感染的 RNAI 药物研发 48 （五）ARROWHEAD：专注于 TRIM 技术平台与与DPC 递送技术 49 （六）DICERNA PHARMACEUTICALS：拥有 GALXC 药物递送技术平台 50 （七）SILENCE THERAPEUTICS：核心技术平台为 MRNAI GOLD PLATFORM 51 （八）EVOX THERAPEUTICS：外泌体领域领头羊 52 （九）MINA THERAPEUTICS：SARNA 疗法新锐企业 53 （十）ARRAKIS THERAPEUTICS：专注于小分子 RNA 靶向药物开发 54 （十一）RIBOMETRIX：研发小分子 RNA 靶向药物的新锐企业 55 （十二）ACCENT THERAPEUTICS：开发靶向RNA 修饰蛋白小分子药物的新锐企业55 （十三）SIRNOMICS：RNAI 药物研发领军企业，拥有多肽纳米递送技术 56 （十四）瑞博生物：国内小核酸药物领军企业 57 （十五）中美瑞康：国内 SARNA 药物研发领军企业 59 （十六）广州锐博生物：国内核酸药物CRO 和CDMO 服务商 60 （十七）凯莱英：国内寡核苷酸 CDMO 领先企业 60 （十八）药明康德：子公司合全药业拥有寡核苷酸公斤级生产车间 60 六、投资建议 61 七、风险提示 61 图表索引 图 1：大量蛋白靶点目前没有对应药物 6 图 2：不同类型药物特性对比 7 图 3：小核酸药物的临床转化以及开发成功率相对较高 8 图 4：近年来RNA 靶向疗法逐渐得到资本重视 9 图 5：不同 RNA 亚型及其功能 11 图 6：RNA 靶向疗法的技术与临床转化正快速成熟 13 图 7：ASO 药理机制 16 图 8：部分已上市ASO 药物的分子结构与化学修饰方式 17 图 9：siRNA 药物的药理机制 19 图 10：部分已上市 siRNA 药物的分子结构与化学修饰方式 19 图 11：miRNA 的药理学机制 21 图 12：saRNA 药理机制 23 图 13：CRISPR/Cas9 基因编辑的作用机理 24 图 14：RNA 靶向药物的化学修饰策略 29 图 15：RNA 靶向药物的化学修饰类型与功效 31 图 16：全球寡糖核酸药物递送系统概览 32 图 17：LNPs 递送系统在 siRNA 药物的应用 33 图 18：GalNAc 配体的应用大大提升了核酸药物的生物利用度 34 图 19：GalNAc 在 siRNA 药物中的应用 34 图 20：GalNAc 在ASO 药物中的应用 34 图 21：其他核酸药物递送系统概览 35 图 22：局部给药是核酸药物可选路径之一 36 图 23：BEARs 生产所使用的RNA 稳定性支架 37 图 24：小分子 RNA