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? 干扰素治疗对 HBV 的压力主要集中在前 C/C 区及前 S 区。近来对前 C 区基因变异的研究显示,干扰素治疗 并不增加前 C 区基因变异的机会,前 C 区终止变异也 不影响干扰素治疗应答,但在干扰素治疗过程中产生 前 C 区变异往往可预示病毒清除失败。 ? 出现机体耐药可能与中和抗体的产生有关。 ? 病毒对不同抗病毒药物的“基因屏障”是不同的, 因此药物的耐药发生率也不同。所谓病毒对药物的 基因屏障是病毒变异或逃逸药物选择造成病毒耐药 的阈概率。有高耐药基因屏障的药物,病毒耐药的 危险性较低;而低耐药基因屏障的药物,病毒耐药 的危险性较高。 ? 图 2. 各种抗病毒药物的耐药发生率 六、预防和监测 ? 抗病毒治疗期间所达到的病毒抑制程度,既是决定预 后最重要的指标,也是预测耐药发生的好方法。近年 来,路线图的概念是为了预测疗效及耐药而提出来的。 Roadmap 预测的概念 开始治疗 12 周检测最初无应答 病毒学应答 早期治疗失败 依从性良好 24 周检测早期应答 PCR 检测阴性 完全病毒学应答 初始选择低耐 药基因屏障药 物:加用不同 变异位点的药 物 介于 ≥ 300 和 104copies/ml 部分病毒学应答 初始选择高耐药 基因屏障药物: 每 3 个月监测一 次,持续超过 48 周 ≥ 104 copies/ml 病毒学应答不好 依从性不好 初始选择抗病 毒疗效弱药物 继续原方案治疗 :每 3 个月监测 加用第二种药物 每 6 个月监测一次 一次,持续至 48 周 48 周时不完全应答 48 周时完全应答 ,加用疗效更强并 ,继续治疗 且不交叉耐药的药 Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890 – 897. 物 乙肝病毒的变异及临床意义 ? 乙型肝炎病毒感染引起的慢性乙型肝炎以及相关 的肝硬化、肝细胞癌和肝功能衰竭是全球范围内 重要的医学和公共卫生问题。抗病毒治疗是这一 类慢性肝病的根本治疗方法。干扰素 α 和核苷 (酸)类似物( NA) 是两类主要的抗病毒治疗药 物。但长期使用 NA ,耐药是一个突出的问题。所 以,认识耐药、防范耐药具有重要的临床意义。 ? ? ? ? ? ? 一、乙肝病毒的研究简史 二、乙肝病毒的结构及复制 三、病毒变异 : S 、 C 、 P 、 X 区 四、病毒耐药的概念和危害 五、常用抗病毒药的耐药位点 六、预防和监测 一、乙肝病毒的研究简史 ? ? ? ? 1965 年 Blumberg 发现澳大利亚抗原 1967 年发现其与肝炎相关,称为肝炎相关抗原 1970 年 Dane 发现 HBV 完整颗粒 1972 WHO 将澳大利亚抗原命名为乙型肝炎表面 抗原( HBsAg) ? 1979 年 Galibert 完成了 HBV 全基因测序 HBsAg 的发现曾获诺贝尔医学奖 二、乙肝病毒的结构及复制 ? 乙型肝炎病毒属于嗜肝 DNA 病毒科 , HBV 基因组由 不完全的环状双链 DNA 组成,长的为负链、短的为 正链,负链含 3200bp ,正链长度约为负链的 50-80% 。 ? HBV 有四个 ORF 均位于负 链,分别称作 s 区、 C 区、 X 区 和 P 区,分别 编码外膜蛋白、 核心蛋白、 X 抗原和 DNA 多 聚酶 。 ? HBV 进入肝细胞后,病毒核酸进入细胞核并转换成 cccDNA( 共价闭合环状 DNA), 以此为模板,转录成 四种 HBV RNA, 其中只有 3.5kb 的 mRNA 含病毒 DNA 序列上的全部遗传信息,因此也称为病毒前基因组 RNA 。它与病毒聚合酶一起被核壳蛋白包裹,包装 成病毒核心。在病毒核心内的前基因组 RNA 通过逆 转录合成负链 DNA ,再以负链为模板合成正链 DNA , 一部分再进入细胞核补充消耗的 cccDNA, 另外一部 分则在内质网中装配包膜,形成成熟的病毒颗粒向 细胞外分泌。 ? HBV 病毒颗粒感染肝细胞及 DNA 复制过程 ? 慢性活动型乙肝患者肝细胞每天可以产生 1013 个 HBV 颗粒,在外周血中浓度可达 1012 /ml ,半衰期 1 ~ 1.2 d 。被 HBV 感染的肝细胞半衰期为 10 天 ~100 天不等。肝细胞内的 cccDNA 半衰期较长,根据数学 模型分析,排除宿主的特异性免疫反应以及病毒变 异的影响,需要进行 14 年的抗病毒治疗才能完全清 除患者肝细胞内的 c
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