分子诊断学：基因组结构与特征-人类基因组.pptVIP

拷贝数多态性（copy number polymorphisms，CNPs) 在所有人类和其它哺乳动物中，有许多DNA片段大小从200bp～2Mb范围内的拷贝数突变，涉及一个或连续的几个基因。这些拷贝数的删除、插入、复制和复合多位点的变异统称拷贝数多态性（copy number polymorphisms，CNPs) 或者拷贝数变异（copy number variations，CNVs) 。 在全基因组测序和基因芯片技术发明前，受限于基因组内高通量DNA拷贝数检测手段，人们对全基因组范围内CNP数量和分布知之甚少。2004年，全球内数个HGP研究基地意外地发现，表型正常的人群中,不同的个体间在某些基因的拷贝数上存在差异,一些人丢失了大量的基因拷贝，而另一些人则拥有额外、延长的基因拷贝，研究人员称这种现象为“基因拷贝数多态性”。 由于CNP才造成了不同个体间在疾病和药效等方面的差异。研究表明，平均2个个体间存在11个CNP的差异，CNP的平均长度为465 kb，其中半数以上的CNP在多个个体中重复出现，并经常位于某些类型的染色体重排附近。 人类基因组第一代CNV图谱 人类基因组CNVRs分布 用两个互补的技术：单核苷酸多态性（SNP）基因分型和以克隆为基础的比较基因组杂交这两种方法进行CNV筛选，获得了一共1447个拷贝数变异区域（copy number variable regions，CNVRs)。 这些CNVRs包含了成百上千的基因、疾病位点和功能性因子，比SNPs有更多的信息量。 HER-2基因的拷贝数分析 HER-2基因为表皮生长因子受体家族成员之一，是一种原癌基因。 HER-2基因扩增或过表达的乳腺癌患者易复发且生存期缩短。 检测HER-2基因是否高表达对于患者的预后判断、治疗方案的选择具有重要意义，HER-2基因的拷贝数分析是乳腺癌预后指标和药物治疗效果的预测指标。 CNPs检测的意义 研究发现，在1447个基因CNPs中，有285种与人类疾病相关。 CNPs与许多人类复杂性状疾病的易感性有密切关系。 目前，有报道利用数字PCR技术研究HER-2基因的表达水平和拷贝数分析，筛选出一些乳腺癌相关的CNV，其中一部分CNVs与乳腺癌的易感性密切相关，这些CNVs位点可以作为乳腺癌风险预警的分子标志。 CNVs和SNPs是人类表型变异的两个重要潜在来源。两者与癌症的易感性有关联。 * * * * * * * * 中山大学肿瘤防治中心 SUN YAT-SEN UNIVERSITY CANCER CENTER 第三节 基因组结构与特征 （三） 人类基因组 人体细胞的核型 细胞是人体生命活动的基本单位（40万个） 每个细胞都带有人体整套的遗传基因。 2.5万个基因，排列在23对染色体上。 人类基因组的特征 人类核基因组概貌 基因组大小：约30亿个碱基对； 基因的平均长度：27kb； 外显子的平均长度：145bp； 编码蛋白质的结构基因：约2～2.5万个，占总长度的1.5％； 非编码区比例：95％～97％。 人类核基因组的构成 一.单一序列（unique sequence） 单一序列在人类基因组中只出现一次或数次，大多数编码蛋白质或者酶的结构基因属于单一序列。 单一序列的基因结构 二.重复序列 串联重复序列（tandem repeats） 又称高度重复序列，在人类基因组中占10～15%，有3种类型： 1、卫星DNA（satellite DNA） 是多种短重复序列的混合物，重复序列长度在5～100 bp；存在于异染色体以及中心粒和端粒附近，通常不转录。 小鼠卫星DNA的EcoRⅡ酶切的电泳扫描图。 除产生了单体重复和多聚体重复单位的整数倍单位外，还产生了0.5倍，1.5倍，2.5倍等非整数倍的重复单位。 2、小卫星DNA（mini-satellite DNA） 也称为可变数目的串联重复序列（variable number tandem repeats，VNTRs） 重复序列长度在10～100 bp之间；主要分布于常染色体，有高度的多态性。 3、微卫星DNA（micro-satellite DNA） 又称为简单序列重复（simple sequence repeats，SSR）或短串联重复（short tandem repeats， STR）。 重复序列为1～6个核苷酸，常见(CA)n、(TG)n、(CT)n，重复次数多为15～60次，总长度一般在400 bp以下。 存在于着丝粒、端粒区及染色体的其他区域，直接参与编码蛋白质和参与遗传物