错配对修复基因突变与林奇综合征患者癌症发病年龄的关系及其对分层监测策略的启示.docxVIP

Association of Mismatch Repair Mutation With Age at Cancer Onset in Lynch Syndrome Implications for Stratified Surveillance Strategies JAMA Oncology Aug. 2017 IF: 16.559 背景 林奇综合征 （ LS） 由错配对修复基因 （ MLH1 、 MSH2、 MSH6 和 PMS2） 胚系突变引发， 可明显增加结直肠癌 （ CRC） 、 子宫内膜癌 （ EC） 和卵巢癌 （ OC） 的患癌风险； 有效的癌症监测对LS-相关癌症患者有益。通过结肠镜检查可以降低结 直肠癌患者的死亡率。 经阴道超声检查，宫腔镜检查和子宫内膜活检等妇科监 测对子宫内膜癌和卵巢癌有可能的受益； 由于 LS 患者和治疗数据的缺乏， 对 LS 患者何时开始癌症监测尚有较大 的争议； 特异性错配对修复基因突变影响外显率并影响 LS 相关癌症发病年龄 研究思路和目的 主要研究思路： MMR突变基因和突变类型是否影响 LS-患者的癌症发病年龄； 可否通过MMR突变基因或突变类型对LS-患者进行风险分层； 可否针对不同的 MMR 突变基因或突变类型设计适合的癌症监测策略 目的： 具有已知 MMR 基因突变的 LS 患者，可根据突变基因或突变类型进行 风险分层，接受最适合的癌症监测策略。 研究方法 基于一项单中心的回顾性研究 入组患者信息 总数： 1063人（ 495 名男性， 568名女性） ； 入组条件：携带MMR基因有害胚系突变的LS患者; 数据来源：曼彻斯特基因组学医学中心数据库 测序方法 NGS 和 MLPA 随访期 68.2个月 研究结果 子宫内膜癌（ECs） wut) tg] [mg/ Total 53 9$ 26 53 15(29) i “ 23 (€9 |i 63 14Z 网 u忡r4? arrang?4nnri 31 g 51 (32-72) 0 却枕.nt* IE国） 1712(1 50(4046) 0 Qrh*nN?t known 乐i陷面 3旧） 除 Table 1子宫内膜癌患者确诊时的基因突变及突变类型分布 1065名LS患者中162人被诊断为子宫内膜癌； 确诊的子宫内膜癌患者中，其中 53人携带MLH1胚系突变，83人携带 MSH2突变及26人携带MSH6突变（见上表）。 携带MLH1、MSH2和MSH6胚系突变的LS患者，子宫内膜癌发病的 中位年龄分别为49 （范围,17-71）, 47附围,32-72） and 531围,42-66）。 携带MSH6胚系突变的LS患者相比其他突变携带者，子宫内膜癌发病 年龄较晚。 MLH1,中位差异 3.9 年（95% CI, 0.9-6.5 年）； MSH2,中位差异 5.7 年 （95% CI, 2.4-8.5 年）。 MLH1突变的子宫内膜癌患者中，携带 MLH1截短突变的患者相比其 他突变类型患者，子宫内膜癌发病年龄较晚。（中位差异，6.6年；95% CI, 2.7-10.4 年；P = .002） #一口 JuapD匚一xN-LE-nFnu 163 264 56 162 284 56 131 201 47 Figi子宫内膜癌患者中不同基因突变的积累发病率分层图携带MSH6突变的子宫内膜癌患者发病年龄晚于 MLH1或MSH2突变 患者; 卵巢癌（OCs） Ovirijn M5H2 (% 耐 IPUI| MMiJini ag? fry] iMJjmtwf g of Mtdijn ag? Nwbtf (\ Of Total 15 47(31-69) 四 43(21-71) R 48(4-50) TnjfKflWIfl 4忸） 51 [45-Wi *4懒| 45(3^71) 3(50) 50 HHM 力 LJFQ4 E- 学a 的（碑的 5 {23} 西伊巧力 D tfitm wtt e曲 a p) 34(2Gh55) 1(17) 4 r SMrihMM known 3m 42(41-4^1 M Table 2卵巢癌患者确诊时的基因突变及突变类型分布 1065名患者中49人被诊断为卵巢癌,其中9人同时有子宫内膜癌和卵巢 确诊的卵巢癌患者中，其中15人携带MLH1胚系突变，29人携带MSH2 突变及5人携带MSH6突变（见表2） 携带截短突变的LS患者相比其他突变类型患者，卵巢癌发病年龄较晚。 中位差异,6.3 年（95%CI,0.2-14.2 年；P = .04）. 结直肠癌（CRCs） HumEMi gf Median 13g? Iraki] M*dijri 叱 JP 叫 1tL Hunbt* l\ OF 1WIIJ. Median J9