药物结构与生物活性.pptVIP

指一系列生物活性分子所共有的，对药物活性起决定作用的结构特征。能被受体所识别，与受体受点结合起关键作用的药物分子的分子片段及其三维空间位置的排布，当与受体受点结合后，产生特定的生理活性。 在一些药物中，如果药效基团所产生的生物效应为毒性反应，该基团为毒性基团。 毒性基团往往存在于病原体（微生物或癌细胞）的化学治疗药物中，毒性的选择性好，则药物越安全。 其他类药物应避免有毒性基团或能在体内经转化生成毒性基团，即潜在的毒性基团的存在。 药物中参与体内药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程的基团，它本身不具有显著的生物活性，决定着药物的药动学性质。 药动基团通常是模拟自然界存在的物质，比如氨基酸、磷酸基、糖基等生物代谢基本物质，经化学键与药效基团结合，使药物分子具易被转运的性质。它可改变药物在体内的转运，或使作用定位化。 药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。 　　1.烃基 　　药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。 　　2.卤素 　　卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。 　　3.羟基和巯基 　　引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。 　　4.醚和硫醚 　　醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化医.学教育网搜集整理合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。 　　5.磺酸、羧酸、酯 　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减医.学教育网搜集整理弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。 　　羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。 　　6.酰胺 　　在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药医.学教育网搜集整理物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。 药物的电性性质使其与受体可产生电性结合，与生物活性密切相关 受体和酶都是以蛋白质为主要成分的生物大分子，蛋白质分子从组成上来讲是由各种氨 基酸经肽键结合而成，在整个蛋白质的链上存在各种极性基团造成电子云密度的分布不均匀，有些区域的电子云密度较高，形成负电荷或部分负电荷；有些区域电子云密度比较低，即带有正电荷或部分正电荷。如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定位点相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成比较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物。 一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。 例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。 构型（configuration） 一个有机分子中各个原子特有的固定的空间排列。这种排列不经过共价键的断裂和重新形成是不会改变的。 一般情况下，构型都比较稳定，一种构型转变另一种构型则要求共价键的断裂、原子(基团)间的重排和新共价键的重新形成。 区别于构象（conformation） 构象（conformation） 碳原子上的原子（基团）在空间呈现无数的立体形象称为构象，这种由于绕σ键旋转而产生的叫构象异构，所形成的异构体称为构象异构体。 不同的构象之间可以相互转变，在各种构象形式中，势能最低、最稳定的构象是优势对象。 找出药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构－活性关系 定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法, 已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。 定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物 它极大地推动了新药设计的发展 定量构效关系是上个世纪六十年代计算机与生物科学结合的一个产物 它极大地推动了新药设计的发展 Hansch方法的一般操作过程从先导化合物出发，设计并合成首批化合物。 用可靠的定量方法测活性。 确定及计算化合物及取代基的各种理化参数或常数。 用计算机程序计算Hansch方程，求出一个或几个显著相关的方程。 用所得方程，定量地设计第二批新的化合物，并预测活性。Hansch方程除了研究定量构效关系外，还能用来解释药物作用机理，推测和描述可能的受体模型，研究除活性以外的其它药代动力学定量关系。 定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况， 疏水性参数（Lipophilicity