药物的结构性质与生物活性.pptVIP

（三）氨基苷类抗生素 主要毒副作用为耳毒性和肾毒性。 产生耳毒性的机制主要是内耳淋巴中药物浓度高和排泄缓慢，使内耳毛细胞变性坏死；使内耳自由基含量增高和前列腺素F2a参与不良反应。 主要经肾排泄并在肾皮质内蓄积，从而导致肾毒性。除氨基苷类药物外，可引起肾毒性的抗生素主要还有多肽类、四环素，土霉素和头孢菌素类抗生素头孢噻啶等。 一、化学结构与毒性的关系 第六十二页，共113页。 （四）β-内酰胺类抗生素 易产生过敏反应，尤其是青霉素类药物，包括皮疹、荨麻疹、皮炎、发热、哮喘和过敏性休克，其中以过敏性休克最为严重，甚至可导致死亡。 过敏反应主要是由抗原－抗体的相互作用而引起的。 青霉素类药物可作为半抗原与体内蛋白质结合，成为全抗原，促使机体产生特异性抗体，可发生变态反应。代谢产物如青霉烯酸、青霉噻唑酸可与体内蛋白质形成青霉噻唑蛋白抗原而易引起变态反应。 头孢菌素的过敏反应主要由双分子或多分子聚合产生的高聚物引起的。 一、化学结构与毒性的关系 第六十三页，共113页。 （五）烷化剂类抗肿瘤药 主要是骨髓抑制和消化道反应，如白细胞、血小板下降、恶心、呕吐、脱发、性腺功能不全等。 烷化剂结构中都具有双（β-氯乙基）-氨基，在与生物大分子结合发挥抗肿瘤作用的同时，也影响正常细胞的生长繁殖，具有细胞毒性。 氟尿嘧啶、氯霉素、保泰松也具有很强的骨髓抑制作用 一、化学结构与毒性的关系 第六十四页，共113页。 二、化学稳定性与毒性的关系 化学稳定性：指药物因受外界因素或制剂中其他组分的影响发生化学反应的难易程度，主要的化学反应有氧化、水解、还原、光解、异构化及聚合等。 化学结构决定了药物的化学稳定性，亦与外界因素有关，如酸碱性、水分、空气、光线、温度、重金属离子及储存条件等方面因素。 （一）水解反应与毒副作用 含有酯键（包括内酯）、酰胺键（包括内酰胺）、苷键及活泼卤代烃类药物具有水解性，部分水解产物可产生毒副作用。 第六十五页，共113页。 常见药物的水解产物及毒副作用 药物名称 药物结构 主要水解产物 毒副作用 普鲁卡因 procaine 肝脏毒性 阿司匹林 aspirin 胃肠道刺激性 氯贝丁酯 clofibrate 皮炎 利血平 reserpine 肝脏毒性 利多卡因 lidocaine 肝脏毒性 青霉素 penicillin 变态反应 第六十六页，共113页。 药物名称 药物结构 主要水解产物 毒副作用 对乙酰氨基酚paracetamol 肝脏毒性 异烟肼 isoniazid 肝脏毒性 氯霉素 chloramphenicol 骨髓抑制 链霉素 streptomycin 链霉胍及链霉胺 变态反应 苯巴比妥 phenobarbital 毒性增加 常见药物的水解产物及毒副作用 第六十七页，共113页。 　　　（二）氧化反应与毒副作用 含有芳伯氨基、酚羟基、不饱和双键、肼基、醛基及多π芳杂环（吡咯、吲哚、噻吩及吩噻嗪等）的药物，受光照及空气中氧的影响可引起氧化变质，其氧化产物大多具有毒副作用。 部分药物的氧化产物及其毒副作用 药物名称 药物结构 主要氧化产物 毒副作用 吗啡 morphine 中枢毒性 肾上腺素 epinephrin 有色物毒性 增加 第六十八页，共113页。 部分药物的氧化产物及其毒副作用 药物名称 药物结构 主要氧化产物 毒副作用 磺胺嘧啶 （sulfadiazine） 醌类化合物 有色物毒性增加 异烟肼 （isoniazid） 刺激性较大 维生素E （vitamin E） 有色物毒性增加 维生素C （vitamin C） 有色物毒性增加 维生素B2 （Vitamin B2） 毒性增加 普罗替林 （protriptyline） 皮肤光毒作用 第六十九页，共113页。 （三）光毒化反应 又称光毒反应，是光敏物质经适当波长和一定时间的光照后，对个体产生的一种非免疫性反应，在暴露的皮肤局部出现红斑、水肿等晒斑型损害。 光毒反应是吩噻嗪类药物的主要毒副作用之一。 氯丙嗪（chlorpromazine）遇光分解，生成自由基，自由基与体内蛋白质作用，发生过敏反应。 第七十页，共113页。 喹喏酮类药物也常发生光毒化反应，尤其是6,8-二氟喹 诺酮，如司帕沙星、洛美沙星、和氟罗沙星。 （三）光毒化反应 硝苯地平易发生光催化的降解氧化反应，生成硝基苯吡啶和亚硝基苯吡啶衍生物，后者对人体极为有害。 第七十一页，共113页。 　　　（四）差向异构化与毒副作用 四环素类药物在酸性条件下可发生4位差向异构化，生成的差向异构体活性减弱，毒性增加2~4倍，可引起Fanconi综合征及肾毒性。 利血平（reserpine）在光照和加热条件下，3β-H可发生差向异构化，生成无活性的3-异利血平，但毒性增加。 第七十二页，共113页。 　　　（五）聚合