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放大反应中试剂的选择 􀂙 选择试剂关键目标是为了在取得高收率预期产品同时, 使后处理也能最简化。用来做放大反应试剂适宜性取决于试剂反应活性/选择性、成本、易取得性、放大反应中易操作性, 以及很多其她实际原因。 理想试剂特征 1、专门用来做目标合成反应（高反应性, 较短反应时间）。 2、对操作人员和分析人员无毒害（有毒试剂增加处理时间）。 3、廉价（要使得产品总成本最小化）。 4、轻易取得（有多个供给商）。 5、批次间质量可反复性。 6、稳定, 良好保留期限（首选在室温下稳定性好）。 7、假如不稳定, 轻易现做现用。 8、无需特殊处理, 如对空气中水分和氧气稳定（放大反应上, 常常使用惰性气体以确保安全）。 9、轻易加入反应釜（液体和溶液是首选, 固体、尤其是粉尘状物料可能会造成加料困难）。 10、选择易于后处理及纯产品有效分离（不应该对后处理产生不利影响）。 11、生成无毒性副产品（废物处理成本最小化）。 12、催化剂量, 及易于回收再利用（在放大反应中使用昂贵催化剂, 则回收和再利用非常关键）。 13、无需专门设备或设施（高选择性和高产率反应可能需要购置专门设备, 比如、加氢设施）。 14、在反应和后处理时溶解度适合（高溶解度可加速反应, 提升生产力; 不易容试剂可能有利于后处理）。 实际上并不存在满足全部这些特点试剂。 在放大反应上有用试剂系列 A、去质子化试剂 正丁基锂和氢化钠通常见于从弱酸性分子脱质子并许可深入反应。然而在放大反应上。这些试剂极少选择, 因为它们非常轻易着火。另外它们副产品, 丁烷和氢气也为易燃化合物, 作为气体排放必需考虑其安全性。 部分替换品优于正丁基锂和氢化钠通常基于安全理由。 比如, 正己基锂和正辛基锂不易着火, 能够在室温储存。这些试剂副产品比较轻易回收, 更有生态效率。 六甲基二硅基胺基锂、六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基钾等是强度适中碱, 不会产生氢气副产物, 在后处理过程中遇水产生六甲基硅醚（沸点101℃）是一个轻易回收副产品。 碱性强弱依靠于该碱碱金属部分性质, 以下图所表示杂-Michael加成。 六甲基二硅基胺基锂 室温/过夜 六甲基二硅基胺基钾 －78℃, 5min 氢化钠 －78℃, 长于5min B、醇碱 叔丁醇钾常常作为中等强度碱使用。在放大反应上, 因为其在部分有机溶剂中相对较低溶解度妨碍了它广泛使用。 叔戊醇醇碱在部分有机溶剂中有很好溶解度, 应考虑在放大反应上替换叔丁醇钾, 而且叔戊醇钠和叔戊醇钾都比较易得。 常见醇碱在有机溶剂中溶解度（25℃） 溶剂 叔丁醇钠 /%（质量分数） 叔丁醇钾 /%（质量分数） 叔戊醇钠 /%（质量分数） 叔戊醇钾 /%（质量分数） 甲苯 6 2.3 46 36 环己烷 14 NA 50 27.6 己烷 11 0.3 50 30.0 叔丁醇 NA 17.8 NA NA 吡啶 NA 19.0 NA NA 四氢呋喃 38 25 30 50 C、胺碱 三乙胺最常被用于清除反应过程中产生酸。三乙胺常见于放大反应, 不过在一些情况下, 还有很多其她胺表现出不一样优势。 放大反应上常见廉价胺碱: 氨气, 甲胺, 乙胺, 3-二甲基胺基丙胺, 二乙胺, 二异丙胺, 哌啶, 吗啉, 二甲基异丙胺, 三乙胺, 二异丙基乙基胺, 咪唑, 吡啶, 2-甲基吡啶, 2, 6-二甲基吡啶, 4-二甲胺基吡啶（DMAP), DBU, 等等。 值得一提是在水中仲胺比类似叔胺碱性更强。这可能是质子化后仲胺氢与水因为氢键结合稳定性增加缘故。 在不能产生氢键溶剂中, 其碱性将与替换胺诱导效应一致: 在对氯苯中碱性强弱次序是BuNH2 Bu2NH Bu3N。 4-二甲氨基吡啶（DMAP）常被用作酰化催化剂。在放大反应上, 催化剂量吡啶有时可能会替换较昂贵DMPA。 比2-甲基吡啶和吡啶碱性稍强是2, 6-二甲基吡啶, 因为两个甲基空间位阻使其活性降低。 假如用三乙胺替换二异丙基乙基胺, 则因为三乙胺-盐酸盐不溶于乙腈, 而使产品受污染。 胺与酸生成盐溶解度能够为规模化生产提供部分方便操作有利信息。 二异丙基乙基胺使得替换哌啶和二氯嘧啶在乙腈中发生缩合反应后处理非常轻易: 在偶联反应后, 二异丙基乙基胺-盐酸盐副产品溶解在反应溶液里, 而产品在此条件下能够结晶分离出来。 二异丙基乙胺在羟基嘧啶氯化反应中也优于三乙胺, 因为在三乙胺存在下氯化反应不完全。 二异丙基乙胺使环氧环己烷与苯甲酸开环反应收率增加, 反应速率和手性选择性也得到提升: 因为二异丙基乙胺使得苯甲酸在甲基叔丁基醚溶剂里含有良好溶解性。 D、氧化 氧化是放大反应上最麻烦反应之一, 这