小核酸药物，从上游解决疾病.docxVIP

医药生物·行业深度报告 医药生物·行业深度报告 PAGE 5/ 46 PAGE 5/ 46 请通过合法途径获取本公司研究报告， 如经由未经许可的渠道获得研究报告，请慎重使用并注意阅读研究报告尾页的声明内容。 一、 作用于蛋白质上游的创新机制药物 相比于靶向蛋白质的疗法具有先天优势 错误转录翻译的蛋白质是导致疾病的原因之一。中心法则是 Francis Crick 于 1957 年提出的，阐明了遗传信息在细胞内生物大分子间转移的基本法则：DNA 分子中的遗传信息转录到 RNA 分子中，再由 RNA 翻译生成体内各种蛋白质，蛋白质的主要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动，从而维持机体正常功能。而 DNA 的突变或转录翻译的错误将产生非正常功能的蛋白质，从而可能导致疾病。 图表1 中心法则内容图解 图表2 错误翻译的蛋白质将导致疾病 资料来源：byjus， 资料来源：Ionis 官网， 靶向蛋白质的药物存在显著局限性。具有由于非正常功能蛋白会通过错误信号传导或影响细胞代谢等方式导致疾病，因此目 前主流的小分子和大分子药物均是通过靶向结合致病蛋白，调节其蛋白质功能，从而实现治疗疾病的目的，这类靶点蛋白包 括激酶、受体、抗原等。尽管部分小分子和抗体药物已经在临床中获得较好疗效，并且具有易生产、给药方便、稳定、精准 等优势，然而，这种靶向蛋白质的治疗方式存在局限性： 可成药的蛋白质靶点选择较少。蛋白只占了基因组信息的极少部分，人类的基因组中，仅 1.5%的序列编码了蛋白质， 其中和疾病相关的蛋白只占 10-15%，而在这些疾病相关的致病蛋白中，超过 80%的蛋白质不能被目前常规的小分子及大分子药物所靶向，属于不可成药蛋白，因此药物靶点的选择范围较窄； 多数靶点仍然处于尚未发现的状态。目前全球已批准的药物仅可以与由 0.05%的基因组所编码的约 700 种蛋白质相互作用，仍然存在较多难以开发和覆盖的靶点，需要多次试验反复验证，尚未满足临床需求； 需要考虑蛋白质三维结构，设计较复杂。小分子药物主要通过靶向蛋白质结合口袋发挥作用，然而蛋白质并非静态结 构，在体内发挥作用时可能会发生变构，进一步加大药物开发难度，因此早期药物开发和筛选过程复杂； 应用范围受到结合位点限制。抗体药物的结合位点主要在于细胞膜表面蛋白质或细胞外，其应用受到一定限制； 需要反复用药甚至还会复发。这类药物不直接调节蛋白浓度，主要调节蛋白质功能，例如抑制/促进信号传导及催化蛋 白活性等，仅起到“治标”作用，存在需要长期高频用药或复发的风险。 基因层面疗法相比蛋白质靶向药物具有更大潜力。如果能直接从上游对蛋白质表达直接进行调控，将有望能够避开以上问题， 因此，实现个性化基因水平治疗的药物潜力将超过当前蛋白质靶向疗法，例如核酸药物。核酸药物是指人工合成的具有疾病 治疗功能的DNA 或 RNA 片段，能够直接作用于致病靶基因或 RNA 片段，旨在改变宿主遗传信息的编辑，具有治愈疾病的潜力，成为“治标治本”的治疗选择。此外，由于核酸药物理论上可以调节任何基因表达，将药物靶点直接扩大到蛋白质上 游，因此不会受限于蛋白质的成药性问题，有望打破不可成药性难题。 图表3 治疗药物的演变趋势 资料来源：Frost Sullivan， 小核酸药物是目前发展最为成熟的基因疗法之一。其中，目前已有药品获批上市，并且治疗潜力得到验证的核酸药物类型主要是小核酸药物。广义的小核酸药物是指长度小于 30nt 的寡核苷酸序列，范围涵盖了小干扰核酸（siRNA）、微小 RNA （miRNA）、反义核酸（ASO）和核酸适配体（Aptamer）等。相比抗体和小分子药物，小核酸药物具有先天优势： 研发周期短，药物靶点筛选快：小分子和抗体药物需要识别某些蛋白质复杂的空间构象，因此需要大规模的药物筛选。 而小核酸药物只需要锁定致病基因序列，并针对该基因序列进行设计及相应 RNA 片段的合成，因此其早期研发速度远远快于其他种类药物； 不易产生耐药性：由于抗体和小分子主要通过调节细胞信号通路和代谢等方式发挥治疗作用，因此可能会由于补偿通 路上调或抗原表达下降等因素产生耐药性，而小核酸药物直接调节上游基因表达，因此相对不易产生耐药性； 治疗领域更广：不受限于蛋白质的可成药性，理论上可以设计用于靶向任何感兴趣的基因，仅需要目标 mRNA 的序列信息，有望攻克尚无药物的遗传疾病和其他难治疾病； 效果持久：通常来说，小分子药物的体内半衰期以小时计算，抗体药物的体内半衰期以天/周计算，而由于小核酸药物 可以在体内被循环多次使用，因此能降低给药频次，在体内的半衰期可以按照月来计算，对很多疾病尤其是慢病的治 疗具有巨大的临床价值； 研发成功率较高：由于小核酸