PPI的药理学基础.pptVIP

Meta-analysis of PPIs(on EE healing at 8w) Lansoprazole pooled Rabeprazole pooled Pantoprazole pooled 0.80 0.90 1.0 1.10 1.20 Favors omeprazole relative Favors other PPI/IPPI risk Edwards et. al Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: 1729~1736. 4 4 4 Esomeprazole pooled 4 第四十三页，共七十三页。 * PPI作用的优化 目标：延长单次给药的抑酸持续时间 途径：降低PPI代谢对CYP2C19的依赖性 第四十四页，共七十三页。 * 埃索美拉唑代谢的立体构象选择性 (Stereoselective) 代谢物 砜 5- 羟基 5-氧-去甲基 27% 27% 2C19 3A4 46% 94% 4% 3A4 2C19 R-OMP 2% 埃索美拉唑 细胞色素P450 细胞色素P450 ?bel?, et al. 2000. = 14.6 CL*int tot = 42.5 CL*int tot *(ml/min)/mg protein 第四十五页，共七十三页。 * 耐信口服吸收后的血浆浓度时间曲线 平均血浆浓度 (nmol/L) 0 500 0 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 1 2 3 4 5 6 7 8 Omeprazole20 mg once daily Esomeprazole20 mg once daily Esomeprazole40 mg once daily Time after dose (hours) Lind T, et al. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14: 861-867. More than 500%of omeprazole 20 mg 180% ofomeprazole 20 mg Steady StateDay 5 第四十六页，共七十三页。 * Andersson, et al Gastroenterology 2000; 118: A1210. 0 20 40 60 80 100 对5-肽胃泌素 刺激酸分泌的 抑制率(%) 健康志愿者 p=0.01 埃索美拉唑 20 mg 奥美拉唑 20 mg 稳态第 7天 健康志愿者中奥美拉唑和埃索美拉唑抑酸效应的变异 第四十七页，共七十三页。 * 埃索美拉唑的优势 较低的“首过代谢” 较低的总体内在清除率 较高而持久的作用部位浓度 与PP更稳固的结合 更佳的抑酸作用与疗效 ?bel? et al 2000; Andersson, Bredberg et al 2000;Andersson, R?hss et al 2000; Hassan-Alin et al 2000; Lind, Rydberg et al 2000 较小的个体间变异 第四十八页，共七十三页。 * PPI的临床用药问题 第四十九页，共七十三页。 * PPI可否与抗酸药同服? 第五十页，共七十三页。 * 服用抗酸药一小时以上再服PPI,不影响后者的生物利用度。 Eur J Drug Metabol Pharmacokin 1991; 16:315. 第五十一页，共七十三页。 * 有些GERD有吞咽困难，各种PPI可否制成混悬液饮服? Losec 和耐信 MUPS片剂与胶囊可以饮服。 而Pant和 Rab等单一肠溶制剂不可裂解用药。 第五十二页，共七十三页。 * 不同PPI对质子泵作用位点的比较 与Cys 813，Cys822结合在时间上同抑制质子泵的效应相一致， 但cys822 是抑制质子泵的不可逆位点 可逆 不可逆 第十一页，共七十三页。 * PPI作用消退的三种机制 机制1：胞浆内的‘静止泵’补充进入分泌膜 机制2：内源性还原物质(GSH)使PPI-酸泵解离 机制3 ：重新合成新的质子泵 半寿期54h Cys 822难以解离 3天达最大效应 第十二页，共七十三页。 * 质子泵的循环再生过程 第十三页，共七十三页。 * PPI作用的靶位 器官水平：胃 细胞水平：壁细胞 亚细胞水平：分泌小管 分子水平：质子泵 (H+K+-ATP酶） 分子基团：半胱氨酸残基 (cys813,cys822) 第十四页，共七十三页。 * PPI与H2RA的区别 第十五页，共七十三页。 * H2RA的浓度－效应－时间三