造血干细胞移植后肝窦隙阻塞综合征诊断与治疗中国专家共识（2022年版）.docxVIP

造血干细胞移植后肝窦隙阻塞综合征诊断与治疗中国专家共识（2022年版） 肝窦隙阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）也称肝静脉闭塞症（veno-occlusive disease, VOD），多发生于摄入某些毒性生物碱、高剂量放/化疗和器官移植的患者，是一种可危及生命的严重疾病。造血干细胞移植（HSCT）患者是SOS最主要的发病人群，SOS也是移植早期的重要合并症和死亡原因之一。本共识在参考该领域国外指南/共识的基础上，纳入国内的主要研究成果和临床经验，结合现时国情，为各移植单位SOS规范化诊疗提供指导性意见。 一、定义和流行病学 HSCT后SOS是指HSCT后早期发生的、预处理相关肝毒性导致的一类主要表现为黄疸、液体潴留、肝肿大等特征的临床综合征，重症患者病死率可高达80%。 因患者特征、预处理方案、移植中心经验、诊断标准等差异，SOS发生率在不同研究中的差异较大。一项荟萃分析显示中位发生率为13.7%（0~62.3%）。综合来看，自体HSCT（auto-HSCT）后发生率为3.1%~8.7%，异基因HSCT（allo-HSCT）为8.9%~14.0%。儿童HSCT患者发生率略高于成人。国内广西医科大学附属第一院报道allo-HSCT后SOS发生率为7.4%。近年来发生率及严重程度总体有所下降，但某些药物（如CD33、CD22等单抗）的应用、增加强度预处理、二次移植等在一定程度上会增加患者发病风险。 二、发病机制 SOS的发病机制尚未明确，目前认为预处理方案相关肝毒性为首要病因。白消安（BU）、环磷酰胺（CTX）、全身放疗（TBI）等对窦隙内皮细胞（SEC）和肝细胞的毒性损伤是SOS发生的直接原因，肝小叶中心区域（肝腺泡3区）因缺乏谷胱甘肽（GSH）而更易发生损伤。除预处理外，组织损伤产生的细胞因子、药物[钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）、造血生长因子、抗体药物等]、异源反应性T细胞、某些GSHS-转移酶相关基因突变、内源微生物代谢物的迁移及造血植入等也可导致或加重SEC损伤。SEC损伤导致内皮细胞屏障破坏，窦壁完整性丧失，红细胞渗至狄氏（Disse）腔，引起内皮细胞分离，造成肝窦隙阻塞；此外，凝血-纤溶系统失衡可致微血栓形成，加重小叶中心静脉阻塞，最终形成窦后性门静脉高压。发展至重症者小叶中心坏死、纤维化，肝功能衰竭。鉴于内皮损伤在发病机制中的中心地位，也有学者将SOS纳入HSCT相关内皮损伤综合征范畴。 三、危险因素 SOS发病危险因素一般分为患者相关和移植相关两类。前者主要包括：年龄、体能状况、移植前肝病史/肝功能异常、疾病进展状态、地中海贫血、铁过载、腹部放疗史、应用吉妥珠单抗（Gemtuzumabozogamicin）或奥加伊妥珠单抗（Inotuzumabozogamicin）。后者主要包括：allo-HSCT（相比auto-HSCT）、HLA不合/单倍型移植、二次移植、移植物非去T细胞、含BU或TBI预处理、氟达拉滨、CNI联合西罗莫司预防GVHD等。 识别危险因素或构建前瞻性风险评估模型有助于SOS的早期预测和预防。 四、诊断、分级及鉴别诊断 典型SOS多发生于HSCT后21 d内，迟发型可发生于21 d后。可隐匿发病，也可急骤进展。主要临床表现包括右上腹压痛、黄疸、痛性肝肿大、腹水、体重增加、水肿等。实验室检查可见高胆红素血症、转氨酶升高、难以解释的血小板减少等。影像学（推荐多普勒超声）检查可发现肝肿大、腹水、胆囊壁水肿、肝/门静脉血流减慢或反向血流、门静脉增宽等。轻症患者呈自限性，重症者可出现肾、肺、心脏等多器官功能衰竭（MOF），预后凶险。 肝组织活检病理是诊断金标准，但在移植早期实施出血风险大，不常规推荐。有经验的单位可选择经颈静脉肝活检或测量肝静脉压力梯度（HVPG）辅助诊断。近年以瞬时弹性成像技术（TE）进行肝硬度检测（LSM），预测和诊断的敏感性及特异性较高。 目前尚无具有预测或诊断意义的生物学标志物。纤溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）等血凝标志物有一定的预测价值，内皮细胞损伤及炎症标志物尚在探索中，不推荐常规检测。 SOS临床诊断多依据修订的西雅图（Seattle）标准或巴尔的摩（Baltimore）标准。2016年欧洲骨髓移植学会（EBMT）提出的SOS标准具有较好的实用性，本共识推荐使用该标准，也可与前述2个标准并行使用。各诊断标准见表1。 表1?修订的西雅图、巴尔的摩和欧洲骨髓移植学会（EBMT）肝窦隙阻塞综合征（SOS）诊断标准 标准 描述 修订的西雅图标准 HSCT后20 d内出现至少2条下述表现：胆红素2 mg/dl，肝肿大伴右上腹痛，液体潴留致体重增加≥2%基线体重 巴尔的摩标准 HSCT后21 d内胆红素2 mg/dl，同时至少符