CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B细胞淋巴瘤患者的全程管理.docxVIP

CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B细胞淋巴瘤患者的全程管理 嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法是治疗淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤等血液肿瘤重要的新方法。目前已有多款CAR-T细胞产品在美国、中国等多个国家获批上市，用于治疗难治、复发B细胞淋巴瘤。与传统化疗、靶向药等疗法不同，CAR-T细胞疗法具有独特的毒副作用，包括细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等。作为新型活的细胞药物，在CAR-T细胞治疗之前如何评估入选患者、是否需要桥接细胞治疗；在治疗期间如何管理包括CRS等在内的早期不良反应；治疗后如何规范随访并管理中、远期不良反应以及CAR-T细胞治疗后再次复发、难治的患者如何处理等问题有待进一步厘清。CAR-T细胞治疗的全程管理对提高疗效和安全性至关重要。本文以一例复发、难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者接受CAR-T细胞治疗的整个过程为例，阐述和讨论笔者如何开展CD19 CAR-T细胞治疗难治复发B细胞淋巴瘤患者的全程管理。 一、典型病例 患者，男，63岁，2016年5月出现颈部双侧多发淋巴结肿大，病理活检诊断为EB病毒（EBV）阳性DLBCL，非特指型。免疫组化显示：CD19（+）、CD20（+）、CD30（+）、CD5（-）、CD10（-）、BCL2（+）、BCL6（-）、MUM1（+）、C-MYC（-）、ALK（-）和Ki-67（80%）；EBER阳性，血清EBV-DNA 5.44×106拷贝/ml。患者合并慢性乙型病毒性肝炎，恩替卡韦治疗下HBV-DNA持续阴性。2个疗程R-CHOP、1个疗程R-GDP、3个疗程R2-MINE和1个疗程R2-DHAP后疗效评估为疾病进展。于2016年12月签署知情同意书后入组以4-1BB为共刺激域的CD19 CAR-T细胞临床试验。应用细胞分离机采集自体外周血单个核细胞（PBMC）制备CAR-T细胞。FC方案清除淋巴细胞后输注总量为1.26×108个自体CAR-T细胞（2×106/kg）。回输后第1天患者即出现发热，持续5 d，最高为38.7 ℃，期间未出现低血压或低氧血症，按照当时最为常用的Lee等制订的CRS分级标准为1级。经补液、退热等对症支持治疗和经验性抗感染治疗好转。回输后第12天患者中性粒细胞恢复出院。根据目前最常用美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）指南，判断为CRS 1级。CAR-T细胞回输第3个月，PET-CT提示患者获得完全代谢学缓解（CMR），且血清中未检测到EBV-DNA。 CAR-T细胞治疗4个月，患者出现低氧血症，未吸氧下血氧饱和度85%左右，无发热，肺部CT提示间质性肺炎和少量胸腔积液，支气管镜肺泡灌洗液未见异常，予免疫球蛋白10 g/d静脉注射，持续2周后，肺部CT提示间质性肺炎逐渐吸收改善。 患者后续定期门诊随访，并坚持口服恩替卡韦预防HBV激活。但于首次CAR-T细胞治疗后2年半再次出现下颌淋巴结肿大，PET-CT及淋巴结活检证实淋巴瘤复发，血清EBV-DNA 5.92×103拷贝/ml，HBV-DNA始终低于检测下限。经评估，该患者入组靶向CD19、携带PD-1/CD28嵌合转换受体和以4-1BB为共刺激分子的新型CAR-T（CD19-PD-1/CD28-CAR-T）细胞挽救性治疗临床试验，FC方案预处理后，回输2×106/kg CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞。CAR-T细胞回输后，患者发生ASTCT 2级CRS（发热合并低血压、低氧血症）和3级ICANS（短暂意识不清及抽搐），按照ASTCT指南的处理意见给予补液、抗癫痫、地塞米松及托珠单抗治疗后好转。治疗后3个月时PET-CT评估提示再次获得CMR。 然而在后续随访中，患者出现血细胞减少时间延长，贫血、粒细胞缺乏及血小板减少均达到3~4级血液学毒性，同时出现严重的B细胞缺陷，免疫球蛋白显著低下，两次骨髓穿刺检查均提示造血组织增生低下，定期接受输血、补充丙种球蛋白及升血细胞因子等对症支持治疗。但该患者在2020年12月又出现高热和低氧血症，偶有咯血，联系呼吸科会诊，给予支气管镜肺泡灌洗，明确为肺毛霉菌感染，住院接受两性霉素B脂质体、泊沙康唑等抗感染治疗，目前好转出院。尽管出现感染、血细胞减少持续时间延长等诸多不良反应，患者目前仍处于持续完全缓解的状态。 二、治疗前筛查和评估 1．患者筛查及选择： 商业化CD19 CAR-T细胞已经获批上市。国内也有以CD22、CD20、CD79b等为靶点的CAR-T细胞正在不同阶段研究进程之中。FDA批准的CD19 CAR-T细胞适应证为DLBCL、套细胞淋巴瘤（MCL）和转化的滤泡性淋巴瘤（TFL）。阿基仑赛注射液（axi-cel）和瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）在国内获批上市，二线以