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睡眠障碍与帕金森病双向关系的研究进展 PD是仅次于阿尔茨海默病(AD)的第二大神经退行性疾病，其临床表现主要有运动症状和非运动症状。PD的主要病理特点是α-syn和路易小体在黑质多巴胺能神经元中沉积，导致神经炎症和细胞凋亡。路易小体的形成与PD的非运动症状相关，可发生在运动症状出现前约10年。 一、PD与睡眠障碍的关系 睡眠障碍是PD患者最常见的非运动症状之一，PD患者常见的睡眠障碍包括原发性和继发性失眠症、快速眼动睡眠行为障碍(RBD)、中枢性睡眠呼吸暂停、不宁腿和夜间运动障碍。PD伴发睡眠障碍的发生率为42%~98%，在PD患者中，睡眠障碍的发生率明显高于正常人群。睡眠障碍出现在PD病程的各个阶段，有时甚至可作为PD的首发症状出现，而且随着病情进展逐渐加重，与各种运动症状、非运动症状相互作用，严重影响患者的工作生活质量，并可以导致疲劳、焦虑抑郁、认知功能下降等症状。 另一方面，睡眠障碍对PD发病也存在影响。在流行病学中，一项包含91 273名参与者的队列研究探讨了非呼吸暂停睡眠障碍与PD之间的关系，结果表明睡眠障碍，尤其是慢性失眠的患者未来发生PD的风险较高，睡眠障碍是PD发生的独立危险因素；一项针对84 794名夜班护士的前瞻性研究显示，从事15年或以上夜班工作的护士患PD的风险降低50%，作者认为适应夜班工作可能对PD有保护作用，而对夜班工作的低承受程度则是PD的早期标志；一项包含了220 934名美国国立卫生研究院饮食与健康研究参与者的报告显示，白天嗜睡的出现早于PD的临床诊断。睡眠障碍与PD的危险因素、早期症状和疾病进展之间有着错综复杂的关系。 二、睡眠获益现象 部分PD患者在早晨醒来服用药物之前，表现出类似于服用多巴胺制剂后的症状改善情况，这种现象称为睡眠获益。在山东大学齐鲁医院帕金森病诊疗中心纳入的100例PD患者中，有51例PD患者存在这种睡眠后PD症状改善的情况，他们的结论是，睡眠获益现象普遍存在于各个病程阶段的PD患者。 睡眠获益现象对于探索睡眠和PD的双向关系有着一定的启示。早期的一些研究认为，睡眠时突触前膜多巴胺释放增加、黑质神经元末梢的多巴胺储存在睡眠期间得到补充，从而引起多巴胺能活性提高，可能和睡眠获益有关。然而，在一项最新的关于睡眠获益的meta分析中，作者没有认可这些假设。他们的研究结果显示，有较长PD持续时间、较低睡眠效率和较高统一帕金森病评定量表评分的PD患者，得到睡眠获益的可能性更大，而睡眠获益与左旋多巴当量日剂量、高剂量左旋多巴给药、药物治疗持续时间之间没有明确的联系。关于睡眠获益机制方面的研究没有更多新的成果。睡眠获益的现象从另一个方面提示，睡眠障碍与PD之间可能存在双向关系。 三、睡眠障碍与PD双向关系的可能机制 神经退行性疾病和睡眠障碍之间的双向关系得到了越来越多的关注，而这一观点最近在AD领域得到了广泛的证实，睡眠障碍是导致AD发展的重要风险因素。在PD领域，睡眠障碍影响PD发生发展的可能机制包括α-syn病理加速形成、tau沉积、类淋巴系统清除受损、神经炎症、昼夜节律改变等。 1．α-突触核蛋白病理加速形成： RBD是PD睡眠障碍的常见类型，常作为PD的早期标志性症状，RBD患者在统一帕金森病评定量表、认知测试等方面的表现明显低于对照组，与PD的前驱表现一致，大多数特发性RBD患者最终将被诊断为PD。临床病理研究显示，绝大多数RBD患者存在α-syn病理。在最近一项RBD患者的纵向研究中，脑脊液α-syn阳性的患者发展成为PD的风险更高。另外，对PD患者的脑PET扫描显示，一部分患者的α-syn病理学起源于肠道或周围自主神经系统，自下而上传播到大脑，并在诊断PD之前出现RBD，作者认为RBD可以作为这类PD患者的早期预测指标。由于大多数RBD患者存在α-syn病理并最终发展成为PD，那么RBD和PD可能分别代表着α-syn病理发展的起始和结局。RBD是否通过影响α-syn病理的形成，从而自下而上引起脑内广泛的神经病理改变需要进一步研究。 另外，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)患者血浆α-syn水平升高，并与缺氧程度相关。Sun等检测了42例OSAS患者和46例对照组的总α-syn和磷酸化α-syn水平，结果发现OSAS患者的总α-syn和磷酸化α-syn水平显著高于对照组。这些研究表明，OSAS可能促进患者α-syn水平的增加，参与了PD的发生发展。 2．tau蛋白沉积： 脑脊液中tau蛋白含量增加是AD的病理特征，但是Tau蛋白也可能和PD的发病相关。在PD患者中，与对照组相比，睡眠障碍组杏仁核、海马CA2区、和内嗅皮质的tau病理学显著增加；对PD全基因组关联研究进行的meta分析显示，tau蛋白相关基因位点的变异是PD的重要遗传风险因子。 在AD小鼠模型中，睡眠剥夺