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早发型结直肠癌研究进展 结直肠癌是常见的消化系肿瘤，在我国发病率居恶性肿瘤第3位，死亡率居第5位，且发病率逐年上升。结直肠癌的高发年龄段为50~75岁，通常将50岁以下发病的结直肠癌称为早发型结直肠癌(early-onset colorectal cancer，EOCRC)，50岁以上者称为晚发型结直肠癌(late-onset colorectal cancer，LOCRC)(年龄界限尚存争议，此处选用最普遍的划分条件)。尽管近30年来，高收入国家和地区的LOCRC发病率和死亡率均下降，但EOCRC发病率反而以每年2%的速度上升。EOCRC可进一步分为2个亚型：遗传性和散发性，前者主要包括遗传性非息肉病性结直肠癌(又名林奇综合征)、多息肉综合征(如家族性腺瘤息肉病、波伊茨-耶格综合征)等，后者通常没有结直肠癌家族史。EOCRC的中位诊断时间和评估时间约为LOCRC的1.4倍，这与临床医师对年轻患者恶性疾病怀疑度较低或对EOCRC认识不充分有关。与传统结直肠癌相比，EOCRC的临床特征和分子基础明显不同，相关研究有利于EOCRC的早期防治和精准治疗。现就近年关于EOCRC的临床和基础研究成果进行综述。 一、流行病学和临床特征 1．流行病学： 据统计，2008年至2012年，中国EOCRC发病率约为6.4/10万；2008年至2017年，发达国家EOCRC的发病率每年增长2%~2.6%，死亡率每年增长1.3%。2010年早发型结肠癌和直肠癌分别占全年龄段结肠癌和直肠癌的4.8%和9.5%，预计到2030年这2个比例将分别升至10.9%和22.9%。 2．临床特征： EOCRC的平均诊断年龄为40岁，男女发病相当。绝大多数的年轻结直肠癌患者在就诊时已有临床症状，极少数为体格检查时发现；常见的临床症状为便血、腹痛和体重减轻。EOCRC的粪便隐血阳性率约为88%，超敏C反应蛋白升高有一定提示意义。相比LOCRC，EOCRC更好发于直肠(37%)和左半结肠(25%)。EOCRC患者中，61%在确诊时已发展至Ⅲ期或Ⅳ期，26%在确诊时已有远处转移，这可能是肿瘤本身恶性程度较高或因误诊、漏诊导致延误治疗所致。此外，年轻(年龄25岁)患者症状较隐匿，临床分期、腹膜转移率明显升高，总体生存率显著下降。 3．内镜和病理特征： 遗传性结直肠癌多有典型内镜下表现，目前国内指南推荐确诊家族性腺瘤息肉病患者或突变携带者应从10岁起每年进行1次结肠镜检查，林奇综合征患者应根据突变情况从20~25岁或25~30岁每1~2年进行结肠镜检查。与50岁以上患者相比，年轻患者结肠镜息肉检出率较高，其中锯齿状息肉、传统腺瘤、多发性息肉较多见；息肉亚型又以无蒂锯齿状腺瘤或息肉、管状绒毛状腺瘤和进展型管状腺瘤为主。 病理学上，相较于LOCRC，EOCRC的肿瘤组织分化更差，以低分化腺癌(27%)、黏液腺癌(21%)和印戒细胞癌(3%)为主，常有脉管和神经侵犯，这些特征均与侵袭性强和预后差有关。此外，与无易感因素的EOCRC患者相比，有炎症性肠病病史的EOCRC患者更可能有黏液或印戒组织学特征；与其他50岁以下的患者相比，18~29岁的患者结肠腺瘤性息肉病(adenomatous polyposis coli，APC)相关基因突变较少，组织学上印戒细胞比例更高。 4．分子特征： 约20%的EOCRC患者携带生殖系基因突变，26%有一级亲属结直肠癌家族史，此外大多数患者没有结直肠癌家族史或遗传性结直肠癌综合征，属于散发性EOCRC。与LOCRC相比，散发性EOCRC发生B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase；BRAF)V600E突变、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS)突变和体细胞APC突变的可能性较低，联蛋白β1的体细胞突变率增高，尤其是年龄30岁的患者。除林奇综合征属于高度微卫星不稳定(microsatellite instability，MSI)外，其他类型的EOCRC多属于微卫星稳定。EOCRC的CpG岛甲基化表型较低，以长散在核重复序列1 (long interspersed nuclear element-1)低甲基化为代表。此外，伴随炎症性肠病病史的EOCRC患者APC和磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α(phosphoinositide-3-kinase catalytic α)突变率较低，但肿瘤蛋白p53基因突变率升高。国际结直肠癌分型联盟提出的共识分子分型(consensus molecular subtype，CMS)系统根据基因表达水平将结直肠癌患者分为4个亚型：CMS1