嘌呤代谢中两种关键酶导致痛风的机制.pptx

嘌呤代谢紊乱与痛风 第1页 知行合一、经世致用 第2页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 01 痛风简述 知行合一、经世致用 第3页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 痛风（gout）：因为嘌呤代谢紊乱, 造成血尿酸水平增高, 和/或尿酸排泄降低而 尿酸盐沉积在组织关节处疾病。 知行合一、经世致用 急性关节炎期及间歇期： 1.在午夜或清晨突然起病，关节剧痛，数小时内抵达高峰 2.受累关节出现红、肿、热、痛和功效障碍3.首次发作累及单一关节， 单侧第1跖趾关节最常见4.发作呈自限性，多于2周内自行缓解，红肿消退后受累 关节处皮肤脱压 痛风两个显著时期： 第4页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 知行合一、经世致用 痛风石及慢性关节炎期：1.痛风石存在于关节周围以及鹰嘴、跟腱、髌骨滑囊处沉积2.痛风石外观为大小不一、 隆起黄白色赘物，表面菲薄，破溃后排出白色粉状或糊状物3.受累关节非对称性不规则肿胀、疼痛 4.关节内大量沉积痛风石可造成关节骨质破坏，造成患者出现关节畸形，尤其在手和足，并可造成残疾 第5页 尿酸盐晶体沉积于关节、 软组织和肾脏等处形成痛风石 偏振光显微镜下双折光针状尿酸盐结晶 嘌呤代谢紊乱造成尿酸生成增多 或/和 肾脏和肠道对尿酸排泄量降低 血尿酸展现超饱和状态 尿酸盐晶体析出 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 痛风形成机制简述： 第6页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 02 嘌呤核苷酸合成与代谢回顾 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 第7页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 从头合成路径 (denovo synthesis pathway)：是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成核苷酸路径。 1.IMP合成 IMP 第8页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 2、AMP和GMP生成 ①腺苷酸代琥珀酸合成酶 ③IMP脱氢酶 ②腺苷酸代琥珀酸裂解酶 ④GMP合成酶 第9页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 补救合成路径(salvage synthesis pathway) 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 方式一：利用体内现成嘌呤碱或嘌呤核苷重新合成嘌呤核苷酸 方式二：人体内嘌呤核苷重新利用生成嘌呤核苷酸。 第10页 自强不息 厚德载物 Tsinghua University of China 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 嘌呤核苷酸分解代谢： 核苷酸在核苷酸酶作用下，水解为核苷和磷酸。 在核苷磷酸化酶作用下，核苷分解为碱基和戊糖-1-磷酸 核苷酶 核苷酶 次黄苷 嘌呤核苷磷酸酶 次黄嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤核苷 黄嘌呤核苷酸 第11页 03 hPRS1与HGPRT异常 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 第12页 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 PRS活性异常升高：hPRS活性异常升高而造成PRPP浓度升高，高浓度PRPP造成过多嘌呤核苷酸产生，嘌呤核苷酸分解代谢产生了过高尿酸，尿酸浓度超出了肾排泄能力，结果造成尿酸在软骨组织、关节等处积累，连锁反应造成了痛风和少数袖经左面疾病。 枯草杆菌Bacillus SubtilisPRS： 1.为六聚体，含有较高对称性 2.每一个亚单位(Subunit)有两个结构域(Domain),活性部位位于两个结构域之间，包含来自两个亚单位残基 3.激活剂Pi和抑制剂ADP结合于相同别构位点，别构位点氨基酸来自六聚体中3个亚单位 4.活性位点和变构调控位点非常保守，且组成起源于不一样亚基。 第13页 自强不息 厚德载物 知行合一、经世致用 编码PRPS基因一级结构中, 因为点突变造成编码氨基酸残基被取代, 监管机制和变构核苷酸反馈抑制机制被破坏, 造成PRPS超活性。当前以发觉七种突变类型。 人体组织内有三种PRPP合成酶： hPRS1, hPRS2 和h