分子肿瘤学癌基因与抑癌基因.pptx

一、癌基因;（一）病毒癌基因  virus oncogene;1、RNA肿瘤病毒与癌基因;; 调节和 启动转录;2、DNA肿瘤病毒与癌基因;（二）细胞癌基因和原癌基因 ; 1、病毒癌基因与细胞癌基因的比较;2、细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。 ;3、癌基因家族 oncogene family;第11页/共43页; 目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。;4、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用;（2）受体类：许多膜受体都是癌基因编码产物 跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶：如erb-B（表皮细胞生长因子受体）；fms（巨噬细胞集落刺激因子受体）等 可溶性蛋白酪氨酸激酶受体　如 met， trk 非蛋白激酶受体　如 erb-A （甲状腺激素受体）；mas （血管紧张素受体）;（３）低分子量Ｇ蛋白 如H-ras ，k-ras等，表达产物是低分子量Ｇ蛋白，参与细胞增殖信号的转导 （４）胞内蛋白激酶 与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及src族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生长有关） 胞浆丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如　cot，mos等;（5）胞浆调节蛋白：如crk （6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。编码产物为反式作用因子，们于核内，可与某些特定的DNA结合，影响复制、转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡;第17页/共43页;（三）原癌基因活化的机制;1、逆转录病毒激活原癌基因;2、人类原癌基因的激活;二、 抑癌基因  tumor suppressor gene ;（二）、常见的抑癌基因;三、癌基因、抑癌基因与肿瘤发生;（一）癌基因恶性激活的机制;3、原癌基因甲基化程度降低而激活，属于外基因机制（epigenetic) DNA分子甲基化有稳定双螺旋结构，阻抑转录的作用。如结肠腺癌和小细胞肺癌中，c-ras基因比邻近正常组织中甲基化明显降低，导致原癌基因激活 4、基因扩增（gene amplification) 原癌基因以某种不适当的方??被复制，拷贝增多，过度表达。采用细胞内微注射法证实，正常p21ras在高浓度时具有转化活性。 如HL60细胞株中c-myc有大量扩增;5、基因重排（gene rearrangement)使原癌基因激活 如慢性粒细胞白血病的 Ph染色体为 t（9；22），使c-abl从9号染色体易位到22号染色体上的bcr基因旁，组成融合基因，表达bcr-abl融合蛋白，该产物有较高的蛋白 酪氨酸激酶活性。 如Buekitt 淋巴瘤的8q24与14q32的易位使c-myc与IgH重排蛋白酪氨酸激酶活性。;;（二）癌基因激活与肿瘤的发生;（1）Initiating Stage： 细胞受癌性启动因子作用，DNA发生改变，成为癌前细胞，但表型正常。各种干细胞及处于分裂增殖中的细胞对启动因子更敏感 （2）Promoting Stage： 在启动因子和促癌因子的协同作用下，细胞出现恶性。 ;启动因子：低剂量，一次接触，本身有致癌性 促癌因子：需启动因子作用的基础，本身无致癌性，多次反复作用 （3）Progressing Stage：为细胞恶变的巩固阶段。已经发生恶变的细胞中的少数细胞自主分裂增殖，形成新的小病灶，成为进一步浸润、转移的基础;2、某些癌基因激活与肿瘤发生;（4） bcl2基因变异与肿瘤发生：t（14；18）使bcl2基因高表达，导致细胞程序化死亡失效 （5） mdm2基因变异与肿瘤发生：高表达可使抑癌基因如P53，RB失活，引发恶性肿瘤;（三）抑癌基因失活与肿瘤发生;3 p16基因：P16（与cyclin D竞争）与Cdk4结合，特异抑制Cdk4活性 调接形式：调节细胞周期，抑制肿瘤细胞生长 突变形式：缺失为主，且多为纯合缺失 ;（四）、 肿瘤发生中的多基因协同作用;（五）癌基因、抑癌基因与肿瘤干细胞发病机制学说; 研究LSCs的基因表达特征，了解LSCs与正常HSC在基因表达谱有何差别。用cDNA微矩阵研究白血病原代细胞中的 CD34 CD38 细胞群体，发现AML1, AF4和EWS等基因过表达，并发现两种抑癌基因IRF-1 (interferon regulatory factor-1) 和DAPK (death associated protein kinase) 的表达上调，而在正常的CD34 CD