帕苏沙星合成路线图解.pdfVIP

４７２－ 中国医药工业杂志 ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａ１ｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃＭ８１９９９，３０（１０） ｛药物合成路线图解 ＃ ” 帕苏沙星合成路线图解 丁 ６’ ＧＲＡＰＨＩＣＡＬＳＹＮＴＨＥＴＩＣＲＯＵＴＥＳＯＦＰＡＺＵＦＬＯＸＡＣＩＮ 刘明亮 郭惠元 （中国医学科学院、中国协和医科大学医药生物技术研究所，北京 １０００５０） ＬＩＵＭｉｎｇ—Ｌｉａｎｇ．ＧＵＯＨｕｉ—ＹＨａｉｌ 帕苏沙星（１，ｐａｚｕｆｌｏｘａｅｉｎ，Ｔ一３７６１）是酯化后与氰乙酸叔丁酯的碳负离子在４一位 日本富山化学株式台社研制的已完成Ⅲ期临 发生亲核取代反应，接着选择性水解并脱羧 床研究的新型喹诺酮抗茵剂，其化学名为 得ｌ４，Ｉ４与１，２一二溴乙烷反应同时酯水解得 环丙基物１５，而后在ＨＯ：催化下经氰基水解 （Ｓ）一（一）一１０（１－氨基１一环丙基）一９一氟一３一甲 基２，３一二氢一７一氧代一７一吡啶并［１，２，３－ｄｅ］ （得１６）和Ｈｏｆｍａｎｎ降解（得１７），接着保护氨 ［１，４］苯并嗯嗪一６一羧酸。本品对革兰阴性菌 基得１８，ｌ３经酰氯化和口一酮酸酯化得 ｌ９，后 和革兰阳性菌的活性均优于氧氟沙星＿ｌ。它 者与二甲基甲酰胺缩二甲醇反应，接着用（Ｓ） 的合成路线按在喹诺酮母环形成之前或之后 ２一氨基丙醇置换得２０，最后经环合得２ｌ、酯水 于１０一位引入 １一氨基一１一环丙基而分为两类， 解得２２，再水解去保护基即得１Ⅲ。 现归纳如下。 ２ 喹诺酮母坏形成之后引入ｌ一氨基一１一环丙 １ 喹诺酮母坏形成之前引入ｌ一氨基一１一环丙 基法 基法 此法以左旋氧氟沙星的中间体（Ｓ）一９， 此法以２，３，４，５一四氟苯甲酸２为起始 １０一二氟一３一甲基一２，３一二氢一７一氧代一７Ｈ一吡啶 原料，按以下两种途径制备１：（１）２经酯化 得３１２－ｓ］后与丙二酸二叔丁酯的碳负离子在 （２３）为起始原料。２３与氰乙酸乙酯的碳负离 ４一位发生亲核取代反应，接着水解并部分脱 子在１０一位发生亲核取代反应，接着酯水解 羧得４，后者与二苯基重氮甲烷反应得５口 并选择性脱羧得２４，后者先与１，２一二溴乙烷 后在甲醇钠存在下与甲醛加成再消除一分子 反应生成环丙基物２５，再经氰基水解得２６． 水得６ ］，５也可直接与Ⅳ，Ⅳ，Ⅳ，Ⅳ一四甲 最后经Ｈｏｆｍａｎｎ降解和中和即得１ＥⅢ。 基二氨基甲烷［（Ｍｅ２Ｎ）ＣＨ］反应而得６Ｅ。 （本文贷辩壹至ＣＡ１９９７年弟１２７卷） ６与硫叶立德发生环丙基化反应得７，而后水 参 考 文 献 解除去二苯甲酯得８，乙酯化后与叠氮化钠 （ＮａＮｓ）发生Ｃｕｒｔｉｕｓ重排反应，接着酯交换 １ ＦｕｋｕｋａＹ，ＩｋｅｄｓＹ，Ｙａｍａｓｈ￣ｏＹⅡ．Ａｎｔｉｎｆｉｃｒｏｂ ＡｇｅｎｔＣｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９９３自３７ｌ３８４ 生成９，９经选择性酯水解后先与Ⅳ，Ⅳ一装 ２ 日丰公开特许 基二咪唑［（１ｍ）ｚｃｏｌ反应再与丙二酸单酯镁