替代活化型巨噬细胞在胰腺纤维化中的作用研究进展.docx

替代活化型巨噬细胞在胰腺纤维化中的作用研究进展 CP是由遗传、环境等多种因素引起的以胰腺组织弥漫性纤维化为特征的慢性进展性疾病。大量研究表明胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells, PSCs）是胰腺纤维化最主要的效应细胞。但近年研究发现以巨噬细胞为代表的免疫细胞可通过改变组织纤维化-炎性微环境、影响细胞外基质（extracellular matrix, ECM）降解与重塑以及调控PSCs活化状态等机制在胰腺纤维化进程中发挥重要作用。巨噬细胞是机体固有免疫系统的重要组成部分，在免疫调节、稳态维持以及组织损伤修复等过程中发挥重要作用。巨噬细胞具有高度可塑性和多能性，在不同刺激条件下可发生不同类型极化，根据Gordon提出的分类方案，可将其分为经典活化型和替代活化型。经典活化型又称M1型，由LPS和(或)IFN-γ诱导发生，以产生活性氧和一氧化氮（NO）等物质为特征，主要发挥促炎和免疫监察功能。替代活化型又称M2型，由IL-4和(或)IL-13诱导发生，以细胞表面表达清道夫受体CD206为特征，具有抑炎、促组织损伤修复和促纤维化等作用。Sica等认为，巨噬细胞M1型和M2型极化是其两个极端状态，其间存在不同极化状态细胞共存现象，即其极化状态是连续动态变化的。 不同极化类型的巨噬细胞具有显著的特征性和功能性差异，在CP中以M2型极化为主，可通过分泌TGF-β、PDGF和IL-10等细胞因子影响PSCs活化和增殖，并分泌多种基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMPs）及其抑制剂（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases, TIMPs）等影响ECM降解和重塑，从而参与调控胰腺纤维化进程。目前已有大量综述对巨噬细胞在AP中的作用进行总结阐述，但针对胰腺纤维化进程中巨噬细胞的特性功能及其与PSCs间相互作用的研究较少，笔者所在团队前期研究发现巨噬细胞与PSCs之间存在密切信号交流和协同活化，单独抑制一种细胞活性无法有效阻滞胰腺纤维化进程。因此，本文聚焦于M2型巨噬细胞在胰腺纤维化中作用的研究进展进行综述，为CP的免疫治疗提供理论依据。 一、M2型巨噬细胞在胰腺纤维化中的作用 在CP病程中，若胰腺损伤性因素持续存在或反复发生，可造成胰腺组织持续性炎症反应以及免疫调节性细胞如Th细胞分化失衡，引起组织微环境中IL-10、IL-4 和 IL-13 等抑炎和促纤维化因子累积增多，促进PSCs持续过度活化和巨噬细胞M2型极化；二者相互作用可分泌大量ECM成分如Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原和纤连蛋白（fibronectin, FN）以及多种MMPs、TIMPs等影响ECM降解与重塑，最终导致胰腺纤维化的发生。 通常可作为巨噬细胞M1型极化的相关标志物有iNOS、TNF-α、IL-6、IL-1β、CD80和CD86等，而M2型极化特征性标志物包括CD206、CD301、ARG1、YM1、IL-10和TGF-β等。由于巨噬细胞的极化状态是连续动态变化的，处于两种典型极化类型之间的巨噬细胞可能同时表达M1型和M2型极化相关标志物。Xue等对从CP小鼠胰腺中分离的单核或巨噬细胞进行相关极化标志物基因表达检测，结果显示，与对照组小鼠相比，CP小鼠来源的巨噬细胞M2型标志物基因如YM1、CD206、CD301、IL-10和TGF-β等的表达水平均明显上调；流式细胞检测亦证实M2型相关标志物表达量显著上升，而M1型相关标志物MHC-Ⅱ和TNF-α下降或不变，表明在胰腺纤维化过程中M2型巨噬细胞占主导地位。已有多项研究证实，通过抑制巨噬细胞M2型极化可以显著缓解CP小鼠胰腺纤维化。研究发现通过封闭肽阻断IL-4或IL-13诱导巨噬细胞M2型极化，或在巨噬细胞内敲除其相应受体IL-4Rα，均可显著抑制CP小鼠胰腺纤维化；Wang等研究显示成纤维细胞生长因子21可通过抑制巨噬细胞胰腺组织浸润和M2型极化来减轻CP小鼠胰腺纤维化程度；笔者所在团队前期研究也发现达沙替尼（Dasatinib）可通过抑制巨噬细胞M1、M2型极化来缓解小鼠胰腺纤维化。 二、胰腺纤维化进程中M2型巨噬细胞的来源 胰腺组织中巨噬细胞来源主要包括组织驻留的巨噬细胞和从血液中募集而来的单核或巨噬细胞。其中组织驻留的巨噬细胞主要由胚胎形成期的卵黄囊及胎儿肝中的前体细胞分化而来。Calderon等研究表明，正常生理条件下，胰腺外分泌部驻留的巨噬细胞（F4/80+CD11b+）中约有半数细胞表达CD206和CD301，即呈M2型极化表型；而血液来源的单核或巨噬细胞起源于骨髓造血干细胞，经历髓系祖细胞、粒细胞-单核细胞前体、单核-树突状细胞前体等一系列分化后进入血液循环系统，迁移至外周组织或器官发育成熟。当胰腺组织发