AADs(抗心律失常药)的历史与发展趋势.ppt

1. Ⅰ类AAD的兴起与停滞 (1)奎尼丁是最早应用的AAD 19世纪已知它有抗AF的作用 20世纪50年代前后才广用于AF复律和维持窦律 (2)普酰胺为继奎尼丁之后第二个广为应用的AAD 上世纪50年代用于中止室上速和室速的治疗 (3)随后经历了30年的辉煌发展时间，开发和应用了一批同类药物，如利多卡因、美西律、普罗帕酮、氟卡尼等，它们 后来列为Ⅰ类AAD，此为钠通道阻滞剂 (4) Ⅰ类药物发展，总体来说没有改观心律失常的预后，反而增添了药物性心律失常，治疗者了死亡率反见上升 2. Ⅱ类AAD并不是真正意义上的AAD (1)β阻滞剂拮抗高交感活性而预防或减少心梗、心衰、LQTS1-2等的VT/VF，预防电风暴 (2)能降低心律失常猝死，降低CV总体死亡率，因此列为Ⅱ类AAD (3)但它并不是真正意义上的AAD，它不能复律，不能中止AF、VT/VF的发作，因此在中止心律失常急性发作中无地位 3. Ⅲ类AAD也未能改观心律失常治疗 (1) Ⅲ类 AAD的共同特征为延长QT间期而发挥抗心律失常作用 (2)最早用于抗心律失常药物为Bretylim(溴苄胺，1965年 用于降压)、Sotalol(1965年用于降压)、Amiodarone(1962 年用于抗心绞痛)，它们都在上世纪70年代起用作AAD (3)由于Bretylium严重低血压反应而停用，Sotalol的TdP反应而限制应用，Amiodarone众多心外不良反应而跌到低谷， 因此至上世纪八十年代未见Ⅲ类 AAD曙光 4.CAST试验后重又重视Ⅲ类AAD (1)上世纪80年代CAST试验结果令人对Ⅰ类AAD失望，重又回 到Ⅲ类AAD的研究 (2)首先对胺碘酮作了大量循证研究，表明胺碘酮降低了缺血性 和非缺血性心肌病心律失常死亡率，也降低了心衰患者心律 失常的死亡率，近20年来成为抗心律失常的主要药物 (3)2000年后FDA又批准了ibutilide(伊布利特)和Dofetilide( 多非利特)的应用，它们的 优点基本不减慢窦律，不带负性肌力作用，不影响室内传导， 但都有一个共同的不足，都有一定的TdP 发生率(3-4%左右)， 心衰、心脏结构异常者耐受性差 (4)同期还开发了不少新的Ⅲ类AAD(Nifekalant，E4031， ersentilide，ambasilide(氨巴利特)，almokalant(阿莫兰特)，semetilide(司美利特))，多为选择性Ikr阻滞剂,阻滞Ikr ，加大INaL，Tdp发生率高，临床应用受到限制 5.从胺碘酮应用中获得的启示 (1)同为Ⅲ类AAD，延长QT间期，为何Amiodarone基本不 诱发TdP，而Ikr阻滞剂诱发Tdp？ (2)胺碘酮为多通道阻滞剂，阻滞Ina(快钠电流)、ICaL(L型钙电流)、INaL(晚钠电流)，并阻滞多种钾通道(Ikr(快速延迟整流性钾流)、Iks(缓慢延迟整流性钾流)、Ito(瞬间外向钾流)、Ikur(超速延迟整流性钾流)、Ik1(内向整流性钾流))，还兼有α、β受体阻滞，由此虽延长QT间期，不增加复极离散；不发生触发活性，形成抗心律失常与促心律失常分离 (3)由此提示多通道阻滞剂，似优于单纯的Ikr阻滞剂，一批新的 多通道阻滞剂诞生(dronedarone、Azimilide Vernakalant 、Tedisamil) 6.已用于临床新型的多通道阻滞剂 (1)决奈达隆(dronedarone) ①结构与胺碘酮相似，同为苯呋喃衍生物，不含碘 ②电生理作用基本与胺碘酮相似 △阻滞INa、INaL、ICaL △阻滞多种钾电流 Ikr、Iks、Ito、Ikur、Ik1 △阻滞α、β受体 ③脂溶性小，分布容积小，半衰期短，作用快，无需负 荷量 ④2009年FDA批准用于临床，2010年欧洲房颤指 南推荐为AF首选用药，但不用于重症心衰。 ⑤它的优点为无甲状腺、肺等心外不良反应，TdP发生 率少，但复律和维持窦律疗效不及胺碘酮 (2)维钠卡兰(Vernakalant) ①2009年美国FDA批准应用，2010欧洲指南推荐用于新发 AF复律 ②混合性Na+、K+通道阻滞(阻滞INa、INaL、Ikur、Ikr) ③用于稳定型冠心病、高血压、轻中度HF的AF，但不用于 30天内有过ACS，QT延长，SBP100mm